2026年8月6日，浙江大学潘培辰、侯廷军、车金鑫团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）在线发表研究论文"AI-driven PROTAC design overcomes oncogenic resilience by eliminating the CLIP1–LTK fusion protein"，报道了首个AI指导设计、针对CLIP1–LTK融合蛋白的PROTAC降解剂DCL05——皮摩尔级降解效力（DC₅₀ = 40 pM），并在广泛的耐药突变谱中一致优于现有激酶抑制剂。

一、为什么要"降解"而不是"抑制"？

CLIP1–LTK融合基因于2021年在非小细胞肺癌（NSCLC）中被鉴定为新兴致癌驱动因子，后续研究在结直肠癌、软组织肉瘤等多种肿瘤中均发现复发性LTK融合。这一融合蛋白的独特之处在于其致癌性同时依赖LTK激酶活性与CLIP1介导的多聚化（一种非催化的支架功能）。

现有ALK抑制剂（如劳拉替尼，LTK与ALK激酶结构域序列同源性约80%）虽然能抑制激酶活性，却对支架功能无能为力——"刹车踩住了，引擎还在空转"。因此需要将融合蛋白整体清除的PROTAC策略：利用泛素-蛋白酶体系统，把靶蛋白连同其所有功能一并"拆除"。

二、AI设计管线：深度学习+结构优化

研究团队的技术路线代表了当前PROTAC理性设计的前沿水平：

1. 三元复合物预测：深度学习模型预测"靶蛋白-PROTAC-E3连接酶"三元复合物的结合构象；

2. 基于结构的分子优化：针对预测结果迭代优化Linker长度、连接位点与整体构象；

3. 成药性筛选：最终获得的DCL05具备口服生物利用度。

结果数据：DC₅₀低至40 pM（皮摩尔级），在体外和体内实验中，对LTK耐药相关突变均保持强效降解与抗肿瘤活性。

三、行业背景：降解剂赛道进入数据爆发期

这项研究并非孤例。2026年，靶向蛋白降解赛道整体呈现加速态势：

• 分子胶进入商业化元年：BMS的Iberdomide预计2026年8月获批；

• 自免蓝海开启：Kymera的STAT6降解剂KT-621口服疗效媲美度普利尤单抗，已进入特应性皮炎II期临床；IRF5降解剂KT-579、二代IRAK4降解剂KT-485均进入I期；

• 国内管线突围：百济神州BTK PROTAC有望2026下半年加速获批；海思科已有4款降解剂进入临床；2026年AACR年会收录蛋白降解相关摘要178篇，首次披露降解剂27款（分子胶12款、PROTAC 15款），同比增加42%；

• AI成为标配工具：AI辅助设计使研发周期缩短至12-18个月，正破解分子胶"缺乏理性设计"的黑盒属性。

四、降解剂繁荣背后的合成化学需求

PROTAC是典型的三组分嵌合体：靶标蛋白配体 + Linker + E3连接酶配体。每一个新分子的诞生都意味着：

• Linker（PEG链、烷基链、刚性连接子等）的多样设计与合成；

• 配体分子的官能团化改造（引入连接位点而不破坏结合活性）；

• 批量类似物（analog）的快速制备以支撑构效关系研究。

DCL05这类AI设计的分子，最终仍需要化学合成来落地验证——AI出题，化学答题。随着设计周期缩短至12-18个月，对"快速、高质、批量"定制合成能力的诉求被同步放大。

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