‍‍‍   手性季碳中心广泛存在于天然产物和药物分子的结构中，其构建引起化学家广泛的研究兴趣。为此，人们开发了许多定制合成方法，特别是环状体系的构建。然而，在非环体系中，该类化合物的合成报道却非常少，可能是因为非环体系刚性较小，从而导致选择性较差。此外，选择性控制合成烯烃/烯醇酯是取得较高对映选择性的重要前提。美国加州理工学院的Brian M. Stoltz研究团队近年来致力于研究过渡金属催化非环体系季碳类化合物的合成，并发现底物的构型对反应的选择性影响很大（图1A）。除此之外，Evans和Jacobsen研究团队还分别报道了铑催化和铬催化的方法来构建手性的非环状季碳类化合物（图1B和1C）。2018年，Shimizu和Kanai研究团队还利用硼烷/钯体系，通过烯丙基烷基化反应合成了手性季碳羧酸。

最近，Brian M. Stoltz教授团队报道了首例对映选择性钯催化全取代非环状烯醇碳酸酯的脱羧烯丙基烷基化反应（图1D），由此合成了线性的α-季碳酮。反应借助缺电子的膦基噁唑啉配体，无论烯醇化物的几何构型和起始比例如何，均可以高选择性地得到相同构型和比例的对映异构体，实现了非环体系全碳季碳立体中心的构建。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 合成非环体系α-季碳羰基衍生物的策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

非环状酮很容易从α-季碳腈类化合物和其它羰基类化合物制备。Brian M. Stoltz教授团队利用其他团队最近刚发展的制备烯醇磺酸酯的方法，成功获得了高选择性的烯醇碳酸烯丙酯（图2）。

图2. 烯醇碳酸烯丙酯的制备。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

作者首先选择化合物1作为模板底物对反应条件进行筛选，主要探究了配体和溶剂等对反应结果的影响，最终权衡产率和对映选择性，配体L2脱颖而出，正己烷/甲苯混合溶剂是最佳的溶剂，以97%的产率和91%的对映选择性得到手性产物2a（图3）。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到最佳的反应条件后，作者考察了底物的构型对反应结果的影响，发现当使用25:75 E/Z比例的底物时，反应同样以相近的产率和对映选择性得到相同构型的产物。作者进一步发现，使用相应的β-酮酯作为底物同样能以良好的产率和对映选择性得到相同构型的产物，这些令人惊讶的结果仅限于缺电子的膦配体L2。使用L4作为配体，25:75 E/Z比例的底物能以64%的产率和50%的对映选择性得到产物，产物和对映选择性都出现了较大幅度的下降。作者基于这些结果和以往不同构型底物决定不同产物构型的现象，认为当使用L2作为配体时，两种烯醇酯之间的动态动力学拆分现象很可能是由于烯醇化钯不同形式的物种之间存在平衡引起的（图4）。

图4. 烯醇酯几何构型的重要性。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的普适性进行了考察，主要考察了Ar1、Ar2和R取代基。作者首先固定Ar1和Ar2为苯基取代基，考察R取代基对反应结果的影响，R取代基对反应结果的影响较大，甲基和苄基修饰的底物对映选择性相对较差，而乙基等取代基修饰的底物可以得到较优秀的对映选择性。作者随后固定R为乙基取代基，考察Ar1和Ar2取代基对反应结果的影响，总体来说，含不同取代基的芳基修饰的底物都能得到较好的反应结果，对映选择性最高可达到92%（图5）。

图5. 底物适用范围的考察。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

为了证明反应的实用性，作者对产物2a和2h进行了衍生化实验。首先化合物2a可以进行Wacker氧化，以85%的产率得到手性二酮类化合物3。此外，化合物2a也可以进行硼氢化-氧化反应合成醇类化合物4。化合物2a通过氢锆化/胺化反应可高效合成氨基酮类化合物5。作者将化合物2h与丙烯酸酯进行烯烃复分解反应，以88%的产率得到产物6（图6）。

图6. 产物的衍生化实验。图片来源： J. Am. Chem. Soc.

总结

Brian M. Stoltz教授报道了第一例对映选择性钯催化的脱羧烯丙基烷基化反应，由此构建了非环状的手性季碳羰基化合物。缺电子的膦基噁唑啉配体L2对反应获得高产率与高选择性至关重要。作者将进一步探究该反应的机理，以期扩大其底物的适用范围，并在实际生产中取得更广泛的应用。

Catalytic Enantioselective Synthesis of Acyclic Quaternary Centers: Palladium-Catalyzed Decarboxylative Allylic Alkylation of Fully Substituted Acyclic Enol Carbonates

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 10109, DOI: 10.1021/jacs.8b05560

导师介绍

Brian M. Stoltz

http://www.x-mol.com/university/faculty/471

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