海洋天然产物查戈生丁C通过靶向FDX1诱导结直肠癌细胞的铜死亡

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分享一篇发表在JACS上的文章，题目为“Marine Natural Product Chagosendine C Induces Cuproptosis in Colorectal Cancer Cells by Targeting FDX1”，通讯作者是来自第二军医大学张卫东教授，研究方向是药物化学；上海中医药大学刘三宏研究员，研究方向是中药抗肿瘤机制；中国科学院大学李序文教授，研究方向是海洋天然药物化学；环渤海药物高等研究院郭跃伟研究员，研究方向是海洋生物活性成分。在这篇文章中，作者揭示了天然产物查戈生丁C通过靶向FDX1诱导结直肠癌细胞的铜死亡。

结直肠癌的治疗受到高复发率和耐药性的阻碍。铜是一种必需的微量元素，在多种生物过程中发挥重要的作用。铜的浓度升高会导致其在细胞内积累，引发细胞毒性。这一种死亡机制不同于传统的死亡方式，因此利用这种机制杀死癌细胞开发新药已经成为研究重点。

本文中，作者筛选了一个海洋天然产物库，鉴定了天然产物查戈生丁C可以诱导结直肠癌细胞系毒性，在结直肠癌中具有强大的抗肿瘤活性。该天然产物是一种天然通配为同源二聚体生物碱。

作者分析表明，在体外，查戈生丁C显著抑制HCT116和RKO CRC细胞生长，诱导G1期停滞和细胞死亡。

随后，作者进一步研究了查戈生丁C诱导细胞死亡的机制，结果表明铁死亡、凋亡、坏死抑制剂均不能或只能部分逆转查戈生丁C药物作用。由于该药物骨架已被证明毒性较低，所以作者猜想可能是其中的铜发挥了作用。他们合成了镍、钴、锌的结构类似物，均表现出无作用，这表明铜在细胞死亡中发挥关键作用，而同时使用铜离子螯合剂处理能够恢复细胞的生长，也说明它可以增加细胞内铜离子浓度来杀死肿瘤细胞。

在体内，它同样可以抑制结直肠癌肿瘤生长。

为了探究查戈生丁C的作用机制，作者对查戈生丁C处理的结直肠癌细胞进行了转录组分析，结果显示内质网、蛋白加工等通路的基因显著富集，说明该药物可能诱导蛋白毒性应激。相应地，它还升高了铜离子和ROS水平，导致细胞死亡。作者进一步应用了DARTS，一种基于蛋白结合药物后稳定性提高的技术来鉴定与查戈生丁C直接相互作用的蛋白质。