分享一篇发表在JACS上的文章，文章题目为“Cell-Selective Targeting Chimeras (SelecTACB) for Membrane Protein Degradation on B Cells”。文章的通讯作者是北京大学的陈鹏教授和深圳湾实验室的张衡副研究员，陈鹏教授团队近年来一直致力于发展新型膜蛋白降解技术和诊疗手段(如GlueTAC，Pro-MPD等)，在本项工作中，他们报道了一种新型的具有B细胞选择性的膜蛋白降解嵌合体 (SelecTACB)，成功解决了膜蛋白降解缺乏免疫细胞选择性的问题。

膜蛋白靶向降解技术（Membrane protein degradation）近年来极大改变了药物研发的逻辑，也弥补了PROTAC技术无法靶向细胞外蛋白和膜蛋白的劣势。然而膜蛋白靶向降解技术依然存在“没有细胞选择性”的问题，降解子常常无法精准导向特定细胞类型，这一问题在免疫细胞中尤为突出，例如CD40在B细胞和树突状细胞中均高表达，然而阻断B细胞中的CD40则更有治疗价值。基于此，本文首次提出了“B淋巴细胞选择性‘的膜蛋白降解方案，利用B细胞上特异性表达的溶酶体靶向受体CD22，高特异性清除B细胞表面的致病蛋白，而不影响其他细胞蛋白的表达。

SelecTACB的结构是一类双特异性纳米抗体，一端是“抗 CD22 纳米抗体”（结合B细胞的CD22），另一端是 “抗靶蛋白纳米抗体”（结合要降解的 B 细胞膜蛋白，如CD40、ICOSL、BCMA）。CD22是一种循环速度极快的溶酶体靶向受体，且仅在B细胞上表达。降解子工作的时候，只会在B细胞表面形成一个类似于PROTAC的三元复合物，CD22会发挥其内吞功能，将三元复合物一起内吞进B细胞内，实现靶蛋白的清除。

体外实验表明，SelecTACB仅降解B细胞表面的CD40/ICOSL，对其他免疫细胞的膜蛋白不产生任何影响，实现了免疫细胞的选择性降解。随后，作者还验证了降解CD40后所产生的B细胞的“失能”现象，B细胞在T细胞刺激后产生的反应受到了明显削弱，其表面的活化标志物CD86和CD95的表达量均产生了非常显著的下调，表明降解CD40确实可以有效抑制B细胞的活化。

随后，本文做了机理探究和感兴趣蛋白的拓展，证明了SelecTACB通过细胞溶酶体通路进行降解，作者还发现CD22的循环行为也不尽相同。在某些抗体（例如Nb430）的作用下，CD22会跟随CD40进行共降解。作者同时验证了CD22敲除后对降解的完全阻断作用，证明了CD22作为驱动受体的必要性。最后，作者扩展了降解靶点的范围，针对共刺激因子ICOS-L和B细胞成熟抗原（BCMA）设计了相对应的SelecTACB。并验证了其降解能力和降解子的普适性。

综上所述，SelecTACB第一次解决了膜蛋白降解在免疫细胞上的选择性的难题，为“精准免疫调控”提供了全新范式。有望为自身免疫性疾病的治疗提供更多“温和调控”可能。

本文作者：YZL

责任编辑：ZF

DOI：10.1021/jacs.5c09630

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c09630