分享一篇发表在JACS上的文章。文章的题目是“Sustainable Peptide Synthesis by Photoredox-Catalyzed Picoc-SPPS”。文章的通讯作者是来自上海交通大学化学化工学院的王平教授。该团队主要研究方向包括糖化学、化学生物学，以及多肽、蛋白的化学合成和修饰等。

多肽药物凭借其高靶点特异性和良好的安全性，已成为一种重要的药物类别。然而，传统肽合成中广泛使用的 Boc 或 Fmoc 等保护基团，其脱除过程通常依赖腐蚀性较强的三氟乙酸或管制试剂哌啶。这些试剂不仅存在环境和安全风险，还可能引起天冬酰胺脱酰胺或二酮哌嗪形成等副反应。此外，传统光脱保护需要紫外光，易损伤肽链。因此，开发能够在温和条件下实现选择性脱保护的新型保护基团，已成为该领域亟待解决的关键问题。

为此，本研究开发了一种基于 Nα-Picoc 保护基的光催化肽合成新策略（Picoc-SPPS）。研究首先成功制备了Picoc 保护的 20 种标准氨基酸、多种非天然氨基酸及二肽前体，产率优良且稳定性良好。与苄氧羰基保护的氨基酸和 Fmoc 氨基酸相比，亲水性的 Picoc 基团显著增强了其水溶性。

随后，该工作系统优化了光催化脱保护条件，采用 Ir 催化剂、可见光照射、甲酸和 Hantzsch 酯作为还原剂，在溶液及树脂体系中均实现了高效脱保护。将这一策略应用于固相肽合成（包括常规 SPPS 及水相 ASPPS）后，成功合成了多种具有生物活性的肽段，例如 31 肽 Exendin 和 23 肽 Rusalatide。为进一步降低成本、简化产物分离，研究人员将光催化剂固定于树脂上，实现了催化剂的循环使用。

天冬酰胺脱酰胺化是 Fmoc-SPPS 中一种常见的副反应，主要表现为天冬酰胺的酰胺基发生脱除，生成天冬氨酸；而天冬酰亚胺化是天冬酰胺或天冬氨酸残基发生环化，形成五元环酰亚胺副产物的反应，该反应主要发生在哌啶介导的 Fmoc 脱保护过程中，尤其当天冬氨酸后接甘氨酸、丙氨酸或丝氨酸时更易发生。另一种常见的副反应是二酮哌嗪的形成，同样由哌啶在脱保护过程中引发。DKP 环化通常优先发生在与酯连接相邻的第二个残基上，其严重程度高度依赖序列特征。尤其是在 C 端含有脯氨酸或甘氨酸的肽段中，该副反应的发生率显著升高。与传统方法相比，Picoc-SPPS 策略显著减少了天冬酰亚胺化和二酮哌嗪等副反应的发生，且未引入额外消旋风险。

后续作者通过自由基捕获实验和 Stern-Volmer 荧光淬灭研究，该工作初步阐明了光催化脱保护的反应机理：可见光激发 Ir (III) 催化剂至激发态，Picoc 保护基先在甲酸作用下质子化，之后 Hantzsch 酯将激发态的 Ir (III) 还原为 Ir (II)，后者进而还原质子化的 Picoc 中间体，释放 CO₂得到游离氨基，同时生成的 Pic 自由基被进一步还原。

总而言之，本研究提出了一种基于 Nα-Picoc 基团的光催化脱保护策略，克服了传统方法的主要缺陷，例如需要使用刺激性试剂，以及可能引发天冬酰亚胺形成和二酮哌嗪（DKP）等副反应。通过引入可循环利用的树脂固载铱光催化剂，该方法实现了复杂生物活性肽的高保真组装，为现有固相肽合成技术提供了一种更具可持续性的替代方案。

本文作者：THT

责任编辑：LYC

DOI：10.1021/jacs.5c17715

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c17715