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使用2-苄氧基-1-甲基吡啶三氟甲磺酸盐保护醇：（R） - （ - ） - 3-苄氧基-2-甲基丙酸甲酯
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讨论
苄基醚是有机合成中的重要保护基团2，但传统的安装方法，例如Williamson醚合成或醇与苄基三氯乙酰亚胺酸酯的反应，通常限制了它们与含有不能耐受强碱性或酸性条件的官能团的底物的形成。 。3作为补充选择，我们提供了2-苄氧基-1-甲基吡啶三氟甲磺酸盐（BnOPT，1）。4在醇存在下温和加热时发生苄基转移。提出的苄基化机制涉及S N.类似于1的途径，其中BnOPT的热电离产生活性苯基碳鎓物质，然后被亲核醇捕获。热和接近中性的条件避免了对反应混合物中相对苛刻的试剂的需要。5，6，7
在我们的初始报告中，我们描述了简单醇与BnOPT的反应性（表1）。5伯醇和仲醇（2-5）以良好至极好的产率生产相应的苄基醚，而叔醇（6-7）提供可变的结果，其似乎取决于对E1样消除的易感性。简单的酚类也可以苄化; 然而，使用Mitsunobu条件8的方案通常在反应效率方面是优越的。
表1.使用BnOPT对代表性底物的苄基化
羧酸是苄化的可行底物（表1）。6烷基（9），乙烯基（10），炔基（11）和芳基羧酸（12）均以极好的收率平稳地反应形成苄基酯。与用于醇的苄基醚化的MgO相比，三乙胺（Et 3 N）是有效酯化的最佳碱。（这种变化在碱可影响化学选择性; 参见下文）。5，6
芳烃是相似的温和的热条件（表1，下易受的Friedel-Crafts苄基13-17）。7富含电子的芳烃反应最快，提供优异的产量。有趣的是，N，N-二甲基苯胺（22）的反应通过 N-甲基与苄基交换而不是预期的亲电芳族取代发生（方案1）。这说明胺也可以捕获在BnOPT热活化期间释放的推定的苯基碳鎓物质。
通常可以在醇，酰胺和其他官能团存在下使用BnOPT与Et 3 N化学选择性地实现苄基化。碱不仅可以活化羧酸，而且还可以通过淬灭过量的苄基亲电试剂来阻止进一步的反应。6酯18-21均以高产率获得，没有竞争性醚形成或N-苄基化的证据。另一方面，使用BnOPT与MgO，包括在羧酸存在下，也可以实现醇的化学选择性苄基化（参见下文，尤其是图2中的48）。
方案1.BnOPT与N，N-二甲基苯胺之间的N-甲基 - 苄基交换
自2007年有机合成报告（描述BnOPT的优化制备）以来，其在保护醇类方面的有效性已在许多文献报道中得到注意（图1）。9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27简单伯醇和仲醇的苄基醚（获得了良好至极好产率（60-95％）的24-30）。9，10，11，12，13，14，15，许多这些benzylations的不是（或不大可能已经）成功下传统Williamson醚和三氯乙酰亚胺的反应条件，由于对于碱性和酸性条件下的各自的要求。
图1.使用BnOPT保护各种醇类
BnOPT还可以使α-羟烷基硼酸酯（31）苄化，适度产率为33％。16虽然产量适中，但这是此类基质的首次报道。同样地，Kato和Sodeoka显示可以使用BnOPT直接从非反应性4-羟基半乳糖苷获得4- 邻苄基单糖32。17名以前曾试图提供使用标准协议苄醚是不成功由于苯甲酰相邻基团的存在。
Taber和Nelson在2011年报告了一个特别有趣的例子：他们的目标醚33是通过保留甲醇立体化学获得的，而Williamson醚化的基本条件使得差向异构醚在甲醇中心完全反转。18
使用传统方法合成34和39是麻烦的，因为苛刻的条件产生复杂的产物混合物。BnOPT的使用提供了所需产物的最佳产率。19，24同样，35，37和38避免消除，内酯化和形成环状磷酸盐，分别的，在中性介质中合成时。20，22，24个醚36，40，41和42还没有成功地起始材料的分解而产生。21，25，26，27
与使用BnOPT相关的温和且接近中性的条件是苄基化方案的主要优点。在可能不稳定的官能团存在下的化学选择性的其他实例示于图2.使用标准条件的苄基化以良好的产率（70-95％）提供醚43-47。28，29，30，31，32，观察到涉及氮功能无反应。2014年，雷诺兹及其同事能够使5-羟基己酸的羟基苄基化。33基团是能够停用羧酸和得到醚48使用MgO作为酸清除剂，产率为76％。在同一年，Shibasaki集团从二醇与BnOPT的反应中获得49％，收率为38％。34有趣的是，未尽管使用3当量的盐的形成的双苄基产物。
图2.醇的选择性苄基化
在常规烷基化方法之后，Lassaletta及其同事在2010年使用BnOPT与基于氮的亲核试剂导致S-苄基化而不是所需的N-苄基化产物（方案2）。35在此，反应在使用的极性溶剂室温下进行。
方案2.胺的BnOPT苄基化
使用BnOPT的热苄基化也可以在微波加热下进行，如表2所示.36微波反应的产率通常（但不总是）高于在常规加热下进行的类似反应，并且在许多情况下BnOPT的化学计量可以是在微波加热下从2.0当量减少到1.2当量。由于在较高温度下进行微波反应，可以预期反应时间被系统地降低。
表2.BnOPT与各种底物的MW辅助的苄基转移反应
已经报道了使用BnOPT的类似物的微波特异性加热对热苄基转移反应的影响，其中使用简单的复分解反应将三氟甲磺酸根阴离子用四[3,5-双（三氟甲基）苯基]硼酸盐（BArF）阴离子代替（方案3）。37所得的2-苄氧基-1-甲基吡啶鎓盐BARF（BnOPB，53）是更亲脂性的和可溶于烃的比BnOPT。
方案3.BnOPB的合成
与苄基醚类似，对甲氧基苄基（PMB）醚也可以使用转移盐合成。在用0℃ 的MeOTf处理Lepidine衍生物54时原位产生反应性的lepidinium中间体 55（方案4）。PMB转移至醇在室温下在30-60分钟内发生，得到相应的醚。包含氧化镁（MgO）作为酸清除剂以帮助维持中性条件。38 Paquette和同事报告了不需要使用MeOTf的程序的变化，其中使用甲苯磺酸甲酯或樟脑磺酸活化PMBO-联吡啶，并且不使用MgO。39
方案4.PMB醚的合成
掺入卤素（Cl，Br和I）BnOPT的类似物已经被开发，以制备卤代醚，40，其创建于苄基保护基团策略额外的灵活性。41Albiniak集团继续扩大氧吡啶盐的效用，重点是改变亲电子转移组分。2014年，报道了原位生成2- 叔丁氧基-1-甲基吡啶三氟甲磺酸盐（58）用于醇的醚化（方案5）。42 t的转移使用BnOPT，丁基转移到受体醇上明显快于苄基转移; 它通常在23°C下1.5小时内完成，而在83°C下则为24小时。该方法允许容易合成叔丁基醚，而不需要异丁烯气体，或酸性或碱性添加剂。
方案5. 叔丁基醚的合成
可以原位产生2-烯丙氧基-1-甲基吡啶三氟甲磺酸盐，并用作烯丙基源，用于将羧酸转化为相应的烯丙基酯（方案6）。43与之相对的羧酸与BnOPT等苄化3 n未用于该转化的非常有效的基础上，但用k多种反应条件2 CO 3被要求。烯丙基酯化的反应时间也短得多（1-2对24小时），粗产物混合物含有一些相应的甲酯产物。这些结果表明烯丙基转移机制更依赖于亲核配偶体，并且可能是较少的S N.1样。在中性条件下以高产率获得所需产物，使得该方法成为烯丙基化的有价值的选择。
方案6.烯丙基酯的合成
BnOPT是独特的，因为它是预活化的，在中性，温和条件下有效，并且它不会干扰复杂分子中的许多敏感官能团。本文前面提到的文献报道是对此的证明，使得盐成为醇和其他官能团苄基化的重要且通常适用的工具。随着MW加热的额外便利性以及新衍生物的引入以转移其他反应性亲电子组分，这些方案增加了保护有机合成中的基团策略的多功能性。
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