改变反应的温度、溶剂以及除水除氧可以从宏观水平上实现对有机反应的调控，而容器分子和超分子组件(nanovessel)则为对有机反应进行微观调控提供了机会。近日，美国加州大学的 Robert G. Bergman教授、Kenneth N. Raymond教授和 F. Dean Toste教授合作发展了一种由纳米容器催化的三组分氮杂-Darzen反应来高效合成氮杂环丙烷的方法。该方法有望于推动利用超分子组件在水溶液中实现对组分复杂反应这一新思路的发展。

目前，Raymond四面体(1)在许多有机反应中扮演着催化剂的角色(Scheme 1)。其主体有一个疏水结合位点，它的12个负电荷使其能溶于极性溶剂。疏水性内腔可以识别并结合水中的亲脂性底物，总体的负电荷允许它与阳离子物种紧密结合。

基于之前的研究，作者以重氮乙酸乙酯(EDA)为亲核试剂。在1和EDA存在的条件下，以甲醛为底物，对胺进行筛选。作者发现催化量的主体1可促进苯胺与37 wt % 的甲醛水溶液在EDA存在时发生氮杂-Darzen反应，生成N-苯基氮杂环丙烷2a(Scheme 2a)。基于这一结果，作者尝试对条件进行优化并对底物范围进行探索。当反应以体积比为50%的甲醇/H₂O(pH=8)为溶剂，反应可以在低催化剂负载的条件下，以82%的分离产率得到N-苯基氮杂环丙烷(2a)(Scheme 2b)。该反应体系对于对位和间位的给电子取代基(2b,c)和吸电子取代基(2d,e)均耐受，以中等的产率得到相应的N-苯基氮杂环丙烷。为了验证主体空腔对反应高效进行的必要性，作者加入了一当量的四乙基氯化铵进行对照实验。作为强结合客体的四乙基氯化铵可以和1的空腔结合，从而阻断了反应底物与1的结合，反应24 h后，目标产物的产率降至10%(Scheme 2c)。

基于以上结果，作者首先以乙醛为底物对反应的非对映选择性进行研究(Scheme 3a)。5 mol%的1和苯胺、乙醛以及 EDA以68%的核磁产率给出主要产物N-苯基trans-氮杂环丙烷(3)。当以丙醛(4)和丁醛(5)为底物时，反应选择性以trans产物为主；而当以戊醛(6)为底物时，trans产物的产率和选择性降低，这可能是由于戊醛的大位阻不利于底物在1的空腔内进行共封装。当以α-重氮酯为亲核试剂时，以往的氮杂-Darzen反应只能得到cis-氮杂环丙烷，但由1催化可以高选择性地得到trans-氮杂环丙烷。

当反应在Et₄N⁺存在下进行时，只有少量的背景转化（约7%）(Scheme 3b)，进一步的研究表明，无催化条件利于cis-氮杂环丙烷的产生，而主体空腔未被阻断时利于trans-氮杂环丙烷的生成。主体催化和背景反应的相反的选择性表明主体空腔不仅可加速反应，还可以扭转无催化反应的非对映选择性。

随后，作者研究了芳基上的取代基对双取代氮杂环丙烷非对映选择性的影响(Scheme 4)。反应对间位和对位的吸电子或给电子取代基均耐受，且位阻仍会影响反应产率（4b和4f）。但芳基上的取代基对反应的选择性没有显著影响。

3,5-二甲基苯胺(Scheme 4, 4f)和戊醛(Scheme 3b,6)的实验结果表明，只有当体积足够小的亚胺与主体的空腔有效结合时，反应才能高效进行。因此，作者又以叔丁基酯对α-重氮酯的体积限制进行了研究(Scheme 5a)。产物7的产率仅为11%，此外，当加入等当量的四乙基铵盐作为抑制剂时，氮杂环丙烷的产率仅为7%(Scheme 5a)。以上实验结果表明，当三个反应组分的体积适合超分子主体的内腔时，反应才能高效进行。

为了进一步探索该转化的合成应用，作者以1为催化剂，以α-乙基-α-重氮酯、乙醛和苯胺为底物来合成三取代N-苯基环丙烷，产率为70%(Scheme 6,8b)。当重氮酯α位的取代基体积增大时，反应产率降低(8e)。

随后，作者进行了原位核磁实验和动力学分析，并提出了该反应的一种可能的机理(Scheme 7)。作者认为，α-重氮酯首先进入主体1的内腔，该过程为平衡过程；接下来原位生成的亚胺离子与带负电的主体1结合，产生中间体Ⅲ。在主体1内腔中，α-重氮酯对亚胺离子进行亲核加成，然后发生分子内亲核取代，并释放出一当量的氮气，生成质子化的氮杂环丙烷V。随后，质子化的氮杂环丙烷离开主体分子并在pH=8的溶剂中去质子化；与此同时，再生催化剂1。