ACS Catal.:余金权课题组通过瞬态导向基团辅助实现钯催化下烷基胺的γ-C(sp3)-H氧化

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定向C-H活化的一大挑战是在不引入外源导向基团的情况下使底物本身顺利活化。尽管通过底物的弱配位和配体促进相结合实现了多种游离羧酸和Weinreb酰胺的C-H活化,但脂肪醛、酮和游离胺的催化瞬态导向基团(TDG)的发展已成为一种替代方法。然而,这些反应多数限于(杂)芳基化。最近,针对C-X和C-O键形成的研究已取得新进展。美国Scripps研究所余金权课题组以亲电性[F+]试剂作为氧化剂或氟化剂,通过新型氨基酰胺瞬态导向基团实现了2-烷基苯甲醛的选择性C-O和C-F成键反应(Scheme 1)。受此启发,作者首次实现了瞬态导向基团辅助下利用类似[F+]试剂对游离胺进行γ-C(sp3)-H氟化(Scheme 2)。基于上述结果及前期利用[F+]作为氧化剂构建C-C、C-N或C-O键的研究,作者探索了利用瞬态导向基团对游离胺进行γ-氧化的可能性。


尽管胺的γ-C(sp3)-H酰氧基化已有报道,但大多数都需要引入外源导向基团,而游离胺直接进行γ-C(sp3)-H酰氧基化仅限于含γ-季碳中心的胺(Scheme 3)。近日,余金权课题组通过瞬态导向基团策略以N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐作为氧化剂实现游离胺的γ-C(sp3)-H氧化(Scheme 4),该成果发表于近期ACS Catal.(DOI: 10.1021/acscatal.0c01310)。


(图片来源:ACS Catal.


首先,作者研究了仲丁胺的γ-酰氧基化(Table 1)。在HFIP/AcOH(19:1)溶剂中,以N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐为[F+]氧化剂、2-羟基烟醛为TDG时,反应以68% NMR收率得到酰氧基化产物;不存在TDG时,收率不到10%,证明了TDG对反应的重要性。当将氧化剂改为PhI(OAc)2时,收率降至17%,过氧化物氧化剂H2O2和AcOOtBu分别使产物收率降低至15%和21%。TBHP是该反应的有效氧化剂(收率53%),K2S2O8也是潜在有效氧化剂。然而,经过广泛的优化,利用TBHP或K2S2O8作为氧化剂时,收率仅能提高至~70%。最后,通过增加TDG的负载量以及加入2.0当量N-氟-2,4,6-三甲基吡啶四氟硼酸盐,产物分离收率提高至90%以上。


(图片来源:ACS Catal.



在确定最佳反应条件后,作者研究了胺的适用范围(Table 2)。虽然仲丁胺酰氧基化的分离收率为91%,但用3-氨基己烷作为底物时收率降至44%,而3-氨基戊烷底物的收率为42%。各种含氧底物也可以以中等收率进行酰氧基化。不含α-烷基取代基的简单脂肪族胺,如2-甲基丁胺、异丁胺甚至丙胺也可以30~70%的收率得到相应的产物。反式-2-甲基-环己胺的酰氧基化收率为22%,顺式异构体则不反应。此外,各种芳基酸可以顺利与1a进行γ-C(sp3)-H氧化反应(Table 3)。然而,在纯HFIP和非AcOH的羧酸存在下,未产生酰氧基化产物。含有对位和间位取代基的各种苯甲酸,可以耐受各种电性取代基,包括甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基和卤素等。邻位被碘或苯基取代的苯甲酸可以以很好的收率得到相应的产物。空间位阻较大的底物,如2,6-二甲氧基、2-溴-6-甲基以及2,4,6-三异丙基苯甲酸也具有良好的耐受性。杂芳基酸,如含不同取代基(如氟和三氟甲基)的吡啶羧酸以及含噻吩、呋喃、色满甚至吡唑基的杂芳基酸均是相容的偶联配偶体。


(图片来源:ACS Catal.


(图片来源:ACS Catal.


接下来,作者研究了脂肪酸的适用范围(Table 4)。脂肪族一级酸如2-降冰片烷乙酸、含有含氧官能团和不饱和的脂肪族二级酸、含有叔丁基、苯基和金刚烷基等空间位阻较大的脂肪族三级酸等均可以较好的分离收率得到相应的产物。天然来源的脂肪酸(如酮基蒎酸和樟脑酸)分别可以以51%和81%的收率得到相应产物。此外,N-保护的氨基酸也可以进行偶联。


(图片来源:ACS Catal.


随后,作者探究了其他含氧亲核试剂是否可以作为该反应的有效偶联配偶体,并发现多种脂肪醇均可以与1a进行γ-C(sp3)-H氧化,但效率较低(Table 5)。伯醇如甲醇、乙醇、环丁基甲醇、环戊基甲醇、环己基甲醇和苄醇均可以进行烷氧基化,收率为37~65%;仲醇如异丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环庚醇甚至2-金刚烷醇可以40~55%的分离收率得到位阻醚;叔醇如t-BuOH和1-金刚烷醇可以分别以23%和18%的分离收率得到高度位阻醚。此外,作者还考察了反应性较低的胺:1c1d的NMR收率与1a类似,1g1h的NMR收率约为40%,而1i的NMR收率仅为10~15%。


(图片来源:ACS Catal.


最后,作者发现催化剂和TDG的负载量可以分别降至2 mol%和20 mol%(Scheme 5),反应以78%的分离收率得到C-H氧化的游离胺产物。此外,天然产物和药物如布洛芬、isozepac、芬布芬和石胆酸均具有良好的耐受性(Table 6),表明该方法具有通过后期官能团化得到含胺药物类似物的潜力。


(图片来源:ACS Catal.


结语:

余金权课题组以2-羟基烟醛为瞬态导向基团、四氟硼酸N-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓[F+]为氧化剂,实现了游离脂肪胺的γ-C(sp3)-H氧化,该方法具有广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。在γ-C(sp3)-H氧化中,各种芳基、杂芳基和脂肪族酸以及伯、仲甚至叔醇均是有效的亲核试剂。此外,天然产物和药物分子也是有效的偶联配偶体,因此,该方法具有通过后期官能团化得到含胺药物类似物的潜力。



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