喹啉衍生物在制药，农业化学和工业化学中具有广泛的应用，尤其是C2取代的喹啉衍生物具有多种生物活性（图1）。

图 1

吡啶或喹啉氮氧化物，作为活化吡啶，已成为在N-杂环C2位置引入官能团的合成中间体。以吡啶或喹啉氮氧化物为底物发展的还原和非还原反应，例如芳基化、烷基化、自由基反应、1,3-偶极环加成、过渡金属催化的C-H键官能化等取得了很大进展，但氮氧化物与烯烃等不饱和体系的区域选择性C-C键形成反应的研究进展较少。Sukbok Chang课题组报道了Pd催化的吡啶氮氧化物与缺电子烯烃的C-H官能化反应，之后的氮氧化物被PCl₃还原得到吡啶衍生物。崔秀灵教授和吴养洁院士课题组在无外部氧化剂的条件下开发了喹啉氮氧化物的C2位乙烯化反应，通过这些方法只能得到直连烯烃（图2a）。最近，葛少中教授报道了一种铜催化的氮氧化物通过手性Cu-H物种的对映选择性烷基化反应（图2b）。此外，铜催化烯烃的1,2-二官能化反应通过C，N或O-亲电试剂捕获Csp³-Cu中间体可以同时形成硼酯和其他官能团，并且生成的烷基硼烷可以进一步转化。然而，用杂芳基氮氧化物作亲电试剂的催化硼化反应还未见报道。

图 2

目前存在的挑战：1）由于Csp³-Cu键的不稳定性，用碳亲电试剂剂直接捕获烷基铜中间体比较困难，目前大多数研究集中在烷基卤化物、酰基卤化物和类卤化物作为亲电试剂；2）所产生的还原杂环可与金属配位使催化剂失活；3）副反应与主反应竞争，如喹啉氮氧化物在碱性条件下的二聚反应或二硼试剂还原N-O键。基于此，中国科学院上海有机化学研究所刘元红研究员发展了首例在硼酯和碱存在下，铜催化的喹啉氮氧化物和烯烃的C2官能团化。在此一锅操作中使用的不同的添加剂可以选择性的获得1,1'-二取代烯烃或硼化产物（图2c）。

通过控制实验发现，喹啉氮氧化物的N-O键可以被B₂pin₂还原（室温下在THF中24小时后生成30%的喹啉产率）。在THF中搅拌喹啉氮氧化物和KO^tBu等碱的混合物，可以得到39%产率的脱氧二聚体2,2'-双喹啉。当在THF中同时添加B₂pin₂、KO^tBu和喹啉氮氧化物时，可以观察到喹啉是主要的副产物，并且可以将二聚产物降至最低。以苯乙烯（1a）、B₂pin₂和喹啉氮氧化物（2a）为模型底物，优化了反应条件。对铜催化剂、配体、碱、双硼试剂和添加剂进行了全面的筛选，没有形成理想的硼化产物。在某些情况下，可检测到微量的烯基化产物2-（1-苯基乙烯基）喹啉（3a）。当反应完成后，在室温下将反应混合物暴露于空气中12 h，可以提高3a的产率。作者推测氧气可能作为氧化剂促进3a的形成，当反应完成后加入1,4苯醌时，3a可以在0.5 h内快速形成。进一步优化得到最佳条件。

图 3

该方法适用于各种取代的乙烯基芳烃。富电子烯烃比缺电子烯烃收率高，可能是由于富电子烯烃生成了更多亲核烷基铜中间体。取代苯乙烯和烷基烯烃作为底物未能得到所需的产物。吡啶氮氧化物或2-苯基吡啶氮氧化物也不适用此反应。

图 4

通过条件优化，以苯乙烯1a和8-甲基喹啉氮氧化物2b为底物，第二步加入KO^tBu，在80 ℃搅拌3 h，核磁收率80%（分离收率60%），可得到预期的硼化产物4a。当喹啉氮氧化物不含取代基或在C4或C7位有取代基时，硼化产物产物在硅胶柱层析纯化过程中不稳定，经NaBO₃·4H₂O氧化为相应的醇。当使用5-Cl-喹啉氮氧化物时，以40%的产率分离出原位脱硼产物6。这些产物的不稳定性可能是由于相应的喹啉氮与Bpin基团的配位导致C-Bpin键的反应性增强所致。

图 5

应用：4a乙烯基化反应得到7，收率为73%；交叉偶联得到芳基化产物8；增碳反应得到9。

图 6

控制实验：1) 用喹啉代替喹啉N-氧化物的反应不能得到3a，说明该反应需要喹啉氮氧化物（图7，式1）。2）在反应的第一步之后，向反应混合物中添加自由基捕获剂，TEMPO降低了3g的产率，galvenoxyl有效地抑制了反应（图7，式2）。因此，第二步可能涉及一个自由基途径。3）分离出的硼烷4a在标准条件下不能转化为3g（图7，式3和4）。结果表明硼烷4不是烯烃3的中间体。

图 7

机理：最初，铜醇盐络合物10与B₂pin₂反应得到LCuBpin中间体11。烯烃1a区域选择性加成11得到烷基铜中间体12。12对喹啉氮氧化物2b中亚胺亲核进攻得到中间体13，与B₂pin₂反应生成中间体14并再生LCuBpin物种11。中间体14经KO^tBu处理，通过消除BpinOH，芳构化得到4a。在苯醌存在下，得到3g。14到3g的具体机制还不清楚。反应途径包括消除13中的CuOH，得到硼化产物4a是不可能的。因为它无法解释3g是如何形成的。作者提出了一个共同中间产物14，它解释了3和4的形成。

图 8

作者开发了一种铜催化的喹啉氮氧化物区域选择性C-H烯基化和硼烷基化反应。苯醌和KO^tBu是反应第二步的必要添加剂，对反应的成功至关重要。首次表明，杂环氮氧化物可以捕捉到乙烯基芳烃硼化的烷基铜中间体。

Copper-Catalyzed ortho-Functionalization of Quinoline N-Oxides with Vinyl Arenes.

Hui Hu, Xiaoping Hu, Yuanhong Liu*.

Angew. Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.202007699.