成都中医药大学黄维、成都大学李俊龙团队 | N-杂环卡宾催化3-硝基吲哚与烯醛的去芳构化[4+2]环化反应

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吲哚骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中。开发高效制备含吲哚骨架的分子,一直是有机合成领域的研究热点。如下图所示,氢化咔唑酮以及4-羟基咔唑等结构类似物,是许多药物合成的中间体,其在吲哚生物碱合成方面也具有广阔的应用前景。

图1. 氢化咔唑酮骨架在天然产物及药物分子合成中的应用


然而,目前合成氢化咔唑酮的方法普遍存在合成步骤多、反应条件苛刻等缺点。在过去的几十年里,芳香族化合物的去芳构化反应受到了越来越多的关注。尤其是过渡金属催化和有机催化都已经成功地应用于各种吲哚芳烃的去芳构化转化。最近,N-杂环卡宾(NHC)有机催化已成功用于实现异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吡啶去芳构化反应。然而,已有的催化合成方法仍然具有底物适用范围不宽等局限性。


最近,成都中医药大学黄维与成都大学李俊龙课题组合作报道了一例氧化NHC催化3-硝基吲哚与烯醛的[4+2]环化反应,得到氢化咔唑酮这类吲哚去芳构化产物,为快速构建各种氢化咔唑酮类衍生物提供了一种便捷的催化合成方法。


作者以3-硝基吲哚1a和3-苯基巴豆醛2a的反应为模型反应。通过控制单一变量法分别对催化剂、碱、温度等进行筛选。最后发现,使用NHC 2 作为催化剂,DQ为氧化剂,以K3PO4作碱,在0°C的条件下能得到较高的收率(表1)。


表1. 反应条件的优化

在最佳条件下,作者对底物进行了拓展,以探索该去芳构化反应的普适性和局限性。如表2所示,在烯醛芳基邻、对位上引入不同电性和空间位阻的取代基时,都能得到相应的氢化咔唑酮类化合物,但邻氟取代芳基烯醛的收率较低。当芳环上含有两个取代基时,目标反应也能顺利进行。值得一提的是,呋喃或噻吩等杂环取代的烯醛,也能以优异的收率得到相应的去芳构化产物。另一方面,在硝基吲哚苯环上引入不同的取代基,反应结果良好。


表2. 底物普适性考察

随后,作者进行了衍生转化实验,以证明该方法的实际应用价值。在H2气氛下,通过Pd/C催化可以脱除3a中的硝基,从而以较高的收率得到产品4。用DBU处理3a芳构化得到4-羟基咔唑5。此外,作者还研究了手性NHC催化的不对称去芳构化[4+2]环化反应,然而仅实现了中等的对映选择性。为了进一步说明该方法的通用性,作者还将该方法应用于2-硝基苯并噻吩6的去芳构化反应。在所建立的NHC催化标准条件下,底物6能与烯醛2a顺利反应。意外的是作者没有发现预期的加合物7,而是通过级联环化/消除/芳构化串联过程直接得到4-羟基二苯并噻吩类化合物。

图2.反应方法学的衍生转化、不对称催化及底物类型扩展性研究


最后,作者基于上述意外发现,进一步详细研究了该氧化级联反应的底物适用范围。如表3所示,该反应对烯醛中的各种官能团具有耐受性,以良好的收率得到一系列4-羟基二苯并噻吩类化合物。


表3. 2-硝基苯并噻吩6的氧化环化反应普适性研究

综上所述,作者开发了一种新型的氧化NHC催化的3-硝基吲哚和β-取代巴豆醛的[4+2]环化反应。该反应底物拓展性较好,均获得了较好的产率和非对映选择性。此外,该有机催化方案还应用于其他诸如2-硝基苯并噻吩等芳香族体系的氧化环化反应,可以快速合成4-羟基二苯并噻吩类化合物。


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Dearomative [4+2] annulations between 3-nitroindoles and enals through oxidative N-heterocyclic carbene catalysis

Hua Huang, Qing-Zhu Li, Yan-Qing Liu, Hai-Jun Leng, Peng Xiang, Qing-Song Dai, Xiang-Hong He, Wei Huang and Jun-Long Li

Org. Chem. Front., 2020, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D0QO00868K


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