Hippolachnin A 和Gracilioethers的不对称全合成研究

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2018年1月25日,清华大学药学院唐叶峰课题组J. Am. Chem. Soc.上在线发表题为《天然产物Hippolachnin A和Gracilioethers A,E和F的对映选择性合成》(Enantioselective Total Syntheses of (+)-Hippolachnin A, (+)-Gracilioether A, (-)-Gracilioether E and (-)-Gracilioether F)的研究论文,报道了该课题组在天然产物合成领域的最新研究成果。


2013年,上海交通大学医学院的林厚文教授课题组从我国南海的一种海绵中发现了天然产物Hippolachnin A。该化合物具有独特新颖的5-5-4三环骨架,包含多个连续手性中心,具有相当的合成挑战性。研究表明,Hippolachnin A对包括新生隐球菌(Cryptococcus neoformans), 红色毛癣菌(Trichophyton rubrum),和石膏样小孢子菌(Microsporum gypseum)在内的多种真菌具有显著的抑制活性(MIC = 0.41μM,与阳性药物酮康唑(Ketoconazole)和伏立康唑(Voriconazole)活性相当。另外,该化合物还具有潜在的治疗肾纤维化(Renal Fibrosis),鼻黏膜炎(Rhinitis)和慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure)的用途。


Hippolachnin A及其同源物因其新颖的化学结构和重要的生物功能吸引了众多合成化学家的研究兴趣,成为近年来海洋天然产物研究领域的明星分子之一。然而,该类分子的全合成仍然存在诸多尚未解决的问题。例如,已近报道的全合成工作大多数是关于消旋体的合成,缺乏不对称合成路线。其次,现有的成路线只适用于某一特定目标分子,不具备合成多样性。另外,关于此类分子的仿生合成也尚未实现。


本项研究工作中,作者基于生源合成启发和理性合成设计,发展了一条简洁高效、且具有普适性的不对称合成策略,实现了(+)-Hippolachnin A 及其同源化合物(+)-Gracilioether A, (-)-Gracilioether E和(-)-Gracilioether F等多个天然产物的集群式合成。该项工作的亮点包括:1)通过有机小分子催化的不对称1,4-加成反应得到一个关键中间体,并以此中间体为中心,通过“分叉”式合成策略,实现了该家族多个具有不同骨架的天然产物全合成;2)以光促进的[2+2]-环加成反应为关键步骤,实现了天然产物(+)-Hippolachnin A的首次仿生全合成,从而证实了该分子的生源合成途径;3)发展了一个新颖的合成方法学,即氢原子转移(Hydrogen-Atom-Transfer,HAT)诱导的乙烯基环丁烷和氧气的形式[2+2+2]-环加成反应,高效构建了(+)-Gracilioether A中含过氧键的核心骨架。与前人工作相比,此项研究在合成的有效性、多样性和不对称选择性上均有显著提升。目前,唐叶峰课题组正同其它课题组密切合作,对此类天然产物的生物活性和作用机制进行系统深入的研究。


(+)-Hippolachnin A和(+)-Gracilioethers的集群式合成

(来源:J. Am. Chem. Soc.


该项研究工作由清华大学药学院唐叶峰课题组德国亚琛工业大学的Dieter Enders教授课题组合作完成。唐叶峰课题组负责项目的整体合成策略设计、所有目标分子的全合成以及研究论文撰写等,Dieter Enders教授课题组则完成了关键反应之一、即有机小分子催化的不对称1,4-加成反应的研究。唐叶峰研究员为论文主要通讯作者(清华大学为第一完成单位),Dieter Enders教授为共同通讯作者,药学院2014级博士生李钦功和德国亚琛工业大学的赵坤博士为论文并列第一作者。



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