随着制药工业对复杂三维环状分子的需求逐渐增长，发展新型、高效的合成方法学来快速构建这类分子受到越来越多的关注。自由基串联反应可以快速地合成复杂三维立体分子。然而，许多自由基反应通常需要使用有毒的试剂。近年来，利用可见光催化在温和的条件下产生自由基物种并用于串联反应，已经成为新型的自由基反应策略。尽管该策略可以构建多种环状化合物，取得了不错的进展。但是许多自由基串联环化反应仍然依赖于精心设计的前体或者基于分子内的设计，大大降低了它们的实用性。因此，通过可见光催化的分子间立体选择性的自由基串联反应，从简单的原料出发合成复杂的含有多个立体中心的环状化合物亟待发展。
六氢咔唑是一类重要的结构骨架，广泛存在于许多具有生物活性的多环吲哚啉天然产物中（图1A）。目前，人们对六氢咔唑类化合物的合成进行了大量的研究。其中，顺式的六氢咔唑类化合物通常可以通过吲哚衍生物的去芳构化反应得到。相比之下，反式的六氢咔唑类化合物的合成则研究较少。反式六氢咔唑类化合物的高立体选择性合成方法目前仅限于紫外光诱导的烯胺分子内环化反应以及钯催化的分子内C-H活化/环化反应（图1B）。
▲图1
色氨酸是一种商业化、无毒的天然α-氨基酸，常作为α-氨基烷基自由基的前体用于可见光诱导的自由基加成反应（图1D,图1E）。目前还没有关于色氨酸与烯烃通过可见光催化发生自由基串联反应，合成具有多取代的反式六氢咔唑类化合物的报道。作者设想，如果利用色氨酸在可见光催化下产生α-氨基烷基自由基，与烯烃发生自由基串联反应，将快捷地合成反式六氢咔唑类化合物（图1C）。厦门大学的卓春祥教授团队实现了首例光氧化还原催化色氨酸或ɤ-烯基取代的α-氨基酸与丙烯酰胺的分子间立体选择性自由基串联反应（图1F）。利用商业可得的N-Boc色氨酸作为α-氨基烷基自由基的前体，反应可以以高达>20/1的非对映选择性和82%的收率获得一系列取代的反式六氢咔唑类化合物（图2）。
此外，当使用β-芳基取代或β-烷基取代的手性色氨酸衍生物作为底物时，反应能以中等产率以及中等的非对映选择性得到相应具有五个连续手性中心的手性反式六氢咔唑类化合物（图3）。有趣的是，当该自由基串联反应在空气的条件下进行时，反应可以选择性地生成四氢咔唑（图4）。
为了进一步检验该方法的普适性，在光催化条件下，通过简单地将原料色氨酸1换成ɤ-烯基取代的α-氨基酸10，反应以中等收率得到了含有至少一个季碳立体中心的1,3,5-三取代环己烷（图5）。该反应为通过一步难以合成的1,3,5-三取代环己烷的制备提供了一种简洁、高效的方法。
为了证明该方法的实用性，当反应放大到1.0 mmol时，依然能够顺利得到产物3a (图6A)。此外，这些自由基串联反应的产物可以方便的转化为其他有用的合成砌块。例如，产物3a在三氟乙酸的条件下脱除Boc得到伯胺，与2,4,6-三苯基四氟硼酸吡啶盐反应得到吡啶盐K2 (路径a，图6B)。吡啶盐K2可以通过可见光诱导脱氨基反应进一步转化为其他结构，实现了六氢咔唑类化合物的结构修饰（路径b，c，d，图6B）。1,3,5-三取代环己烷通过两步简单转化可以得到桥环内酰胺产物15（图6C）。
为了阐明反应机理，作者进行了初步的机理研究。当反应使用手性色氨酸，得到了外消旋产物3a（图7，eq 1），表明α-氨基烷基自由基是通过光催化脱羧反应产生的。当反应体系中加入D2O时(图7，eq 2)，六氢咔唑产物C3位置的氘代率为93%。该结果表明吲哚环的C3位可能通过自由基-极性交叉过程生成碳负离子。当N-甲基取代的丙烯酰胺2'作为反应底物时（图7，eq 3），反应得到了β-氟消除的产物3'，表明丙烯酰胺的N-H键对分子内自由基串联环化反应起了重要作用。丙烯酰胺的N-H键与CF3基团之间可能的氢键作用有利于分子内环化的进行。此外，为了验证四氢咔唑9a是否由反式六氢咔唑3a的氧化而形成，作者进行了对照实验（图7，eq 4）。无论在有光催化剂或者无光催化剂的条件下，六氢咔唑3a向四氢咔唑9a转化效率非常低，表明了苄基自由基I-3（见图8）可能是该氧化过程的中间体。
通过以上机理实验，作者推测反应可能的机理如下（图8）。Boc色氨酸在光催化的条件下，脱羧产生烷基自由基中间体I-1，之后和烯烃发生自由基加成反应，产生新的自由基中间体I-2。随后该自由基中间体进一步与吲哚环发生加成反应，生成苄基自由基中间体I-3。苄基自由基I-3被光催化剂还原成碳负离子，随后质子化得到六氢咔唑类产物。如果在氧气存在的情况下，I-3自由基则发生氧化反应，得到四氢咔唑类产物9a。
在该工作中，卓春祥教授团队实现了首例光氧化还原催化色氨酸或ɤ-烯基取代的α-氨基酸和丙烯酰胺的分子间立体选择性的自由基串联反应。该策略为含有多个立体中心的反式六氢咔唑，四氢咔唑，和1,3,5-三取代环己烷的立体选择性合成提供了一条简洁、高效的路径。相关研究成果以“Stereoselective intermolecular radical cascade reactions of tryptophans or ɤ-alkenyl-α-amino acids with acrylamides via photoredox catalysis” 为题发表于《自然通讯》(Nature Communications, 2022, 13, 1778.Doi: 10.1038/s41467-022-29464-5）。
卓春祥，厦门大学化学化工学院教授，博士生导师，福建省“闽江学者”特聘教授，国家高层次青年人才计划入选者。2009年本科毕业于湖南大学化学系，2014年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所（导师：游书力 研究员）。2014年至2019年，在德国马普煤炭所Alois Fürstner教授课题组进行博士后研究。2019年4月入职厦门大学开展独立研究工作，主要研究方向为新型有机合成方法学、不对称催化、活性天然产物及药物分子的合成。迄今发表论文26 篇，被引用2600余次。其中通讯作者和第一作者论文15篇，包括1篇Nat. Commun.，3篇J. Am. Chem. Soc.，6篇Angew. Chem. Int. Ed.，1篇Acc. Chem. Res.。欢迎有机化学方向的博士后和科研助理加入本课题组，待遇详见：https://www.x-mol.com/news/461261https://www.nature.com/articles/s41467-022-29464-5
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