‍‍‍菲啶是一类非常重要的芳香杂环化合物，该类结构单元广泛存在于天然产物和生物活性分子中，因此探索含有菲啶骨架化合物高效合成的方法具有非常重要的意义。特别是含有氟烷基取代的菲啶类化合物可能具有更好的生物活性，由此引起化学家的重视。近些年，含有三氟甲基菲啶化合物的合成方法已有一些报道，但是普遍存在反应原料不易获得，反应条件苛刻等不足（反应式1）。

最近，天津师范大学化学学院的朱柏林教授研究团队利用条件相对温和的Catellani反应策略，使用简单易得的碘苯和含氟亚胺酰氯类底物一步实现了含氟菲啶化合物的合成。同时，含氟亚胺酰氯类化合物也作为一类新的亲电试剂应用于Catellani反应中，丰富了Catellani反应的应用范围（反应式1）。相关研究成果发表在Organic Letters 上，2016级硕士研究生王卓是该文的第一作者，团队成员陈晨和朱柏林教授为该论文的通讯作者。

反应式1：

首先，作者以邻甲基碘苯1a和三氟甲基亚胺酰氯2a作为模板底物进行条件的筛选与优化，使用Pd(OAc)2作为催化剂，P(4-F-C6H4)3作为配体，K3PO4作为碱，降冰片烯作为共催化剂，甲苯作为溶剂，反应在100 ℃的条件下最终以87 %的收率得到6-三氟甲基菲啶类化合物。（表1）

表1：

α Reaction Conditions: the reactions were carried out with 1a (0.2 mmol), 2a (0.24 mmol), [Pd] (0.02 mmol), ligand (0.04 mmol), norbornene (0.2 mmol), base (0.8 mmol), toluene 2.0 mL. nitrogen atmosphere, 12 h b isolated yield c xylene 2.0 mL. d PhCF3 2.0 mL. e MeCN 2.0 mL. f ligand (0.02 mmol). g norbornene (0.1 mmol). h 5 mol % Pd(OAc)2.

作者在考察底物适用范围的研究中发现：对于碘苯类底物，电子效应对产物的收率具有很大影响，富电子的芳基碘化物有利于此过程的发生。值得注意的是，杂芳基碘化物也可以83%的收率实现此反应（表2）；对于含氟亚胺酰氯类底物，一系列单取代和多取代的亚胺酰氯都可以很好的实现含氟菲啶化合物的合成，并且将相应的含氟烷基（-CF3、-CF2H、-CF2Cl、-CF2Br、-CF2CF3）引入菲啶的6位（表3）。

表2：

α Reaction Conditions: the reactions were carried out with 1 (0.2 mmol), 2a (0.24 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), P(4-F-C6H4)3 (0.04 mmol), norbornene (0.2 mmol), K3PO4 (0.8 mmol) in toluene (2.0 mL) under nitrogen atmosphere for 12 h. 

表 3：

α Reaction Conditions: the reactions were carried out with 1a (0.2 mmol), 2 (0.24 mmol), Pd(OAc)2 (0.02 mmol), P(4-F-C6H4)3 (0.04 mmol), norbornene (0.2 mmol), K3PO4 (0.8 mmol) in toluene (2.0 mL) under nitrogen atmosphere for 12 h.  b Regioselectivity ratio (the major isomer is substituted at the 3-position as indicated).

为了进一步理解反应机理，作者设计了多个控制实验：首先为了证明催化体系中各个组分的作用，在不加入钯催化剂和降冰片烯的条件下，反应是不发生的；其次，分子间的交叉实验表明，富电子的芳基碘化物以及富电子的含氟亚胺酰氯有利于此脱氢环化过程；最后，分子间竞争KIE实验以及平行KIE实验表明C-H键活化的步骤并不是反应的决速步骤。此外，作者也尝试使用苯乙烯类的衍生物来实现反应，但是并没有得到环化产物，说明亚氨基团在此环化过程中起到了重要的作用（反应式2）。最后，作者利用1a和2a作为底物，尝试将此反应放大至4 mmol的规模，仍然可以84%的分离产率得到6-三氟甲基啡啶，证明了此反应过程的实用性。

反应式2：

总结

朱柏林教授研究团队基于Catellani反应策略，发展了钯和降冰片烯共催化的脱氢环化反应，一步构建两根化学键，实现了各种含氟烷基菲啶化合物的合成，并且首次将含氟亚胺酰氯类化合物作为亲电试剂应用在Catellani反应中，丰富了Catellani反应的应用范围。此外，反应的起始原料含氟亚胺酰氯可以从相应的芳香胺和含氟羧酸一步制备，方便易得。该反应也具有较好的官能团兼容性，可有效地得到多种取代的含氟啡啶类化合物，为其合成提供了新颖的方法。该研究工作得到天津师范大学博士基金（043135202-XB1703）和国家自然科学基金（21572160）等的大力支持。