Rh(III)催化的三组分反应实现非天然多肽的模块化合成

A+

给大家介绍的文章是最近发表在JACS上的Modular Synthesis of Unnatural Peptides via Rh(III)-Catalyzed Diastereoselective Three-Component Carboamidation Reaction，文章的通讯作者是哥伦比亚大学的Neel H. Shah和Tomislav Rovis。

含有非天然氨基酸的多肽类似物已被证明具有良好的代谢稳定性，药代动力学和酶活性位点亲和力。因此，近年来已报道了多种方法将非天然氨基酸选择性地插入拟肽结构中，例如β-氨基酸、D型氨基酸和残基结构被修饰的氨基酸。这些单元的插入通常通过固相多肽合成（SPPS）偶联已保护的氨基酸或通过使用蛋白质工程翻译重组的方法实现。使用有机合成方法插入非自然氨基酸提供了有效的互补手段，以通过不同的机制获得独特的结构。

目前最先进的合成多肽修饰技术包括利用小分子过渡金属催化剂，高度选择性地使肽功能化。例如2014年Yu等人使用Pd催化剂，实现了寡肽N端位置的选择性C-H键芳基化，制备一系列苯丙氨酸类似物（图1A）。2017年Miller等人使用手性Rh催化剂和硼酸，完成了位置以及立体选择性的抗生素硫链丝菌素上脱氢丙氨酸氢芳基化，该方法促进了非天然苯丙氨酸残基的快速衍生化（图1B）。2020年，Ackermann等人报告了通过Rh（III）催化在有导向基团的色氨酸残基的C7位置选择性地进行C（sp²）−H官能化。这项技术利用二恶唑酮作为一种有吸引力的酰胺化前体，很容易地从其相应的羧酸制备（图1C）。

图1. 过渡金属催化插入非天然氨基酸

烯烃的选择性碳胺化是在双键上快速安装C - C键和C - N键的通用方法。2021年，作者报道了以芳基硼酸为碳源，二恶唑酮为氮源，Rh(III)催化的缺电子烯烃区域选择性碳酰胺化反应，这一进展使三组分交叉偶联碳胺化反应成为可能。作者试图通过在二恶唑酮和丙烯酰胺上附加肽链，将该方法扩展到寡肽合成。第三种成分，芳基硼酸，在Rh(III)催化剂的存在下连接这两种多肽，同时在多肽链中安装非天然氨基酸残基（图1D）。作者还设想肽底物的手性可使该反应具有非对映选择性。

图2. 反应条件优化

作者首先优化了催化剂、溶剂等反应条件，最终筛选出了最佳的反应条件：1当量的二恶唑酮、2.5当量的芳基硼酸、3当量的丙烯酰胺和1当量的碳酸氢钠，使用四甲基环戊二烯（Cp^TM）配位的Rh试剂作为催化剂，可在在DMF中以84%的产率，3.0:1的dr值得到产物（图2）。

图3. 芳基硼酸底物拓展

接下来作者对芳基硼酸进行了底物拓展。结果表明，该反应可兼容酚羟基、卤素、烯烃、炔烃等一系列活性官能团以及缺电子或者富电子的芳环（图3）。

图4. 二恶唑酮底物拓展

作者还对二恶唑酮进行了底物拓展。在复杂分子中引入二恶唑酮作为氮宾前体一直是一个化学挑战。作者首先使用SPPS或液相合成保护侧链的羧酸C端肽，然后改进了由Blakey等人首次报道的一锅法，直接将C端转化为二恶唑酮。实验结果表明，三组分反应可耐受多种受保护的氨基酸侧链，还可以引入多种荧光基团（图4）。作者随后也对丙烯酰胺进行了底物拓展，结果表明该反应能兼容多种侧链官能团（图5）。值得注意的是，作者观察到反应的非对映选择性依赖于缺电子烯烃附近的第一个残基的结构。