Angew. Chem. :基于扩环反应构建偕二氟饱和环烷烃

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在药物设计与合成中,将偕二氟官能团引入脂肪环可以微调脂肪环的键角和键长,改变其构象,进而增加脂肪环骨架的多样性,为药物修饰提供新的思路。常见的在环上引入偕二氟的方法依赖于环酮的脱氧氟化反应,但该方法存在形成氟代烯烃的局限性。因此,开发新的偕二氟环烷烃构建方法具有重要的应用价值。


近年来,基于高价碘介导的烯烃官能团迁移氟化反应得到了深入研究,但基于烷基迁移的偕二氟反应仍在发展中。对于富电子的1,1-二取代环外烯烃,其挑战在于容易得到氢氟化和非扩环的1,2-二氟化副产物。在前期研究的基础上,中山大学王洪根教授、李清江副教授与Enamine公司Pavel K. Mykhailiuk合作,以简单易得的1,1-二取代环外烯烃作为起始原料,发展了一种高价碘介导的扩环偕二氟化反应。通过调控高价碘试剂的电性,发现缺电子的高价碘试剂能够有效抑制1,2-二氟化副产物的生成。该方法通过底物拓展,成功实现了包括小到大环、螺环、桥环以及天然产物及其衍生物在内的一系列n → n+1扩环偕二氟骨架的构建。


值得一提的是,利用该方法,作者合成了一系列金刚烷类药物的偕二氟类似物以及[3.4]含氮螺环合成子。Enamine公司已对部分化合物进行了几克到几十克规模的放大实验,均以优异产率获得目标化合物,其中部分产品已实现商业化。


此外,作者还研究了氟取代对化合物理化性质的影响。通过对扩环偕二氟底物的酸碱性比较,发现引入CF2官能团能增强羧酸化合物的酸性,并降低胺类化合物的碱性。与现有合成相同偕二氟化合物的方法对比,发现该方法原料易得,操作简便,官能团耐受性强,步骤经济性高,具有显著的应用潜力。


总之,本研究开发了基于高价碘介导的扩环偕二氟反应,为合成多种偕二氟碳环骨架提供了更简便的路线,具有广泛的应用前景。

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文信息

Saturated F2-Rings from Alkenes

Yin Li, Xiao-Bin Liu, Vadym Sham, Ivan Logvinenko, Jiang-Hao Xue, Jun-Yunzi Wu, Jia-Luo Fu, Shuang Lin, Yuan Liu, Qingjiang Li, Pavel K. Mykhailiuk, Honggen Wang


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202422899

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