硫手性化物在不对称合成和药物研发中具有重要意义，其中，亚砜作为典型的 S-立体中心化合物，已广泛应用于埃索美拉唑和阿莫非尼等药物。相比之下，其氮杂类似物——硫亚胺衍生物的研究相对有限，但由于其在手性配体、合成前体及潜在生物活性分子方面的独特优势，近年来逐渐受到关注（图 1A）。目前，手性硫亚胺的催化合成研究主要聚焦于 S–C 键的构建，尤其是利用过渡金属催化或有机催化策略，实现了具有不同芳基或烷基取代基的硫亚胺的高对映选择性合成。这些突破不仅解决了硫亚胺合成中的关键挑战，也为药物研发和有机合成提供了重要工具。相比之下，S-杂键（如 S–O 键）的催化构建仍然面临重大挑战，尚未取得突破性进展。

近日，贵州大学池永贵教授团队伍星星与香港中文大学章兴龙等人合作通过亚磺酰胺活化策略为对映选择性合成手性硫亚胺酯提供了新的思路。该方法利用亚磺酰胺独特的共振结构，克服了亚磺酰胺中存在多亲核位点(N，S和O原子)的化学选择性问题，通过与亲电试剂（如磺酰氯）在氧位点进行活化，形成外消旋的氮杂亚磺酰胺混合酸酐中间体I，并在手性催化剂的作用下实现S-O键的不对称构建 (图1C, iii)。实验研究与DFT计算表明，(R)/(S)-I 中的 S 立体中心在磺酸根离子的亲核取代作用下可发生快速翻转，该过程对于所涉及的动态动力学拆分至关重要。值得注意的是，该方法为快速构建多样化的 S-立体结构骨架（如硫酰亚胺、磺酰亚胺及其衍生物）提供了通用的合成平台。此外，生物活性测试表明，所得产物对常见水稻病原菌表现出显著的抗菌活性，为农用化学品先导骨架开发提供了潜在的应用价值。

在对各种典型的亲核催化剂、活化剂、温度等进行筛选后(entries 2-14)，反应能以良好的收率和优异的对映选择性收率和选择性得到目标产物4a (73 %，96:4 er，entry 13)(图2)。

确立了最佳催化条件后，作者考察了有机催化制备硫亚胺酯的的底物普适性，研究表明，多种芳环、芳杂环以及烷基取代的亚磺酰胺底物均能顺利参与反应，以中等到良好的产率和高对映选择性获得相应的硫亚胺酯产物。这一结果充分证明了该催化体系的广泛适用性，为合成多样化的手性硫亚胺酯提供了高效且通用的方法(图3)。

利用该方法制备的手性硫亚胺酯为进一步转化提供了重要的合成平台(图4)。通过手性硫亚胺酯，可以高效合成手性亚磺酰胺（5）和亚砜亚胺衍生物（6）。特别是与各种格氏试剂的亲核加成反应，能够以高产率和高立体选择性得到硫亚胺产物（8a-8l）。此外，产物8a可以通过一步转化生成多种具有潜在生物活性的亚砜亚胺衍生物（9和10-15）。这一系列转化不仅展示了手性硫亚胺酯在合成中的多功能性，还为其在药物研发和生物活性分子发现中的应用提供了重要支持。

体外抗菌实验结果表明，部分化合物对水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv. oryzae，Xoo）表现出显著的抑制作用（表1）。特别是化合物(R)-4ac和(R)-13，在浓度为100 µg/mL时，对Xoo的抑制率分别达到48.00%和54.44%。这些发现不仅揭示了手性硫亚胺酯及其衍生物在抗菌活性方面的潜力，还为新型杀菌活性先导结构的发掘以及后续绿色农药的创制提供了重要的科学依据和研究方向。

控制实验表明催化剂中OH部分对反应的对映选择性控制至关重要(图5A)。¹⁸O标记的磺酸根阴离子¹⁸O-16的成功检测强烈支持了最初预想的活化机制(图5B)。DFT计算(主要由香港中文大学章兴龙博士完成)进一步揭示了混合酸酐Ia在2,4,6-三甲基苯磺酸根阴离子的辅助下可以外消旋化，其能垒为2.9 kcal/mol，在手性金鸡纳碱催化剂E的存在下，该催化剂衍生的氮杂亚磺酰胺中间体R _ INT1和S _ INT1可以可逆地形成并存在平衡，两者之间的吉布斯能差为2.1 kcal/mol (图5D)。此外，理论计算结果表明，R_TS2的能垒比S_TS2低2.7 kcal/mol，这一能量差异直接反映在对映选择性上。计算得到的对映体比例（er值）为99:1，与实验观察到的er值96:4高度吻合，进一步验证了理论模型的准确性。

总结，贵州大学伍星星/池永贵团队、香港中文大学章兴龙成功开发了一种有机催化亚磺酰胺活化策略，有效合成了各种S-手性硫亚胺酯。在机制上，提出的动态动力学拆分涉及磺酸根阴离子亲核取代引发的(R)/(S)-I中间体中S立体中心的快速翻转。从该方法获得的对映体富集的硫亚胺酯为进一步转化成各种S-立体中心骨架提供了通用平台。此外，所得S-手征化合物表现出显著的抗菌活性，凸显了其在开发新型抗菌剂和绿色农药领域的重要应用价值。

Asymmetric Synthesis of S(IV)-Stereogenic Sulfinimidate Esters by Sulfinamide Activation

Qiang Xiong, Minghong Liao, Sha Zhao, Sitian Wu, Ya Hong, Yonggui Robin Chi, Xinglong Zhang, Xingxing Wu

贵州大学绿色农药全国重点实验室二年级博士生熊强为论文第一作者。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202500170