绿色化学，即用新技术、新方法、新设计等策略从源头上减少、取代或消除危险有害化学物质的使用和生产，毫无疑问是合成化学的一股重要推动力。绿色化学倡导这样的理念：在展现化学对人类健康与社会经济的贡献的同时，减少化学对社会、环境造成污染及伤害。基于此理念，近年来有机化学家对一些重要的有机反应进行精心地重新设计，使它们成为环境友好型的重要有机反应。

本文主要介绍香港科技大学童荣标教授课题组于近年来对Achmatowicz重排反应的一系列改进（J. Org. Chem., 2016, 81, 4847; Tetrahedron 2019, DOI: 10.1016/j.tet.2018.12.022），从而发展了目前为止最绿色的无溶剂、催化反应体系（Green Chem., 2019, 21, 64）（图1）。Achmatowicz重排反应是以可再生的糠醇（furfuryl alcohol）为原料，经过氧化重排转化为二氢吡喃酮缩醛。二氢吡喃酮缩醛可进一步转化为结构多样的四氢吡喃、二氢吡喃酮、氧化吡喃、δ-内脂和吡喃糖等合成中间体及砌块，并在天然产物全合成中有着广泛的应用。Achmatowicz重排反应是过去最常用的氧化剂为m-CPBA和NBS，但以上两种氧化试剂均会产生等当量的有机副产物（间氯苯甲酸和琥珀酰亚胺），Achmatowicz重排反应产物需萃取分离、硅胶柱层析提纯出来。为克服上述缺陷，童荣标课题组对反应体系进行了改进， 发展了以THF/H₂O (4/1) 为溶剂，溴化钾为催化剂，Oxone为唯一氧化剂的绿色催化体系（J. Org. Chem., 2016, 81, 4847），此反应体系除了溶剂与底物外，其他的均为无机试剂（氧化剂和催化剂），不产生源于氧化剂和催化剂的有机副产物，这给分离提纯带来非常大的帮助（只需萃取，不需柱层析），并减少了对环境的污染。为了进一步减少对Achmatowicz重排反应产物二氢吡喃酮缩醛的分离提纯，方便后续的转化反应，此绿色催化体系需要进一步优化。考虑到几乎所有的后续反应必须在无水的条件下进行，所以如果能发展新的无水条件下的绿色催化体系，分离提纯Achmatowicz重排反应产物变得没有必要，能极大地减少对环境的污染。然而，oxone和KBr属于无机盐，在有机溶剂中的溶解度很小，成为研究的瓶颈。经过大量的文献调研与实验探索发现，层析用硅胶经过少量水的处理后可以有效吸附oxone、KBr以及有机糠醇底物等而成为反应载体，Achmatowicz重排反应能在多种无水的有机溶剂中进行，例如CH₂Cl₂、DMF、CH₃CN等（Tetrahedron, 2019, DOI: 10.1016/j.tet.2018.12.022）。此改进的最大优点是允许一锅法直接转化Achmatowicz重排反应产物，而不需要分离处理Achmatowicz重排反应，从而有效的减少时间、成本以及对环境的冲击。

图1. Achmatowicz重排反应的绿色化学改进

有机溶剂的使用不符合绿色化学的理念，因此童荣标教授课题组近期对Achmatowicz重排反应进一步绿色改进，实现了无溶剂绿色催化的反应体系，相关成果发表在英国皇家化学会的《绿色化学》上（Green Chem. 2019, 21, 64）。他们发现层析用三氧化二铝能在无溶剂的条件下吸附oxone、KBr以及有机糠醇底物等而成为反应的唯一载体，从而不需要有机溶剂。该方法实现了Achmatowicz重排及其后续衍生化反应的一锅化，包括缩醛氧化为内脂、O-乙酰化、O-Boc保护、O-烯丙基保护、Kishi还原和Ferrier烯丙基化，即提高了反应效率，又避免了使用大量有机溶剂进行萃取及柱层析纯化的繁琐操作，是一种更具实用性且环境友好型的Achmatowicz重排反应。该方法具有广泛的底物适用性，实现了29例衍生物的合成，包括酯基、烯烃、羰基、Weinreb酰胺、富电子芳烃和磺酰胺类底物；过程中未发现潜在的竞争性反应发生，例如：芳烃溴代、烯烃二溴代和羟基氧化反应。同时该方法对杂环（呋喃、噻吩和吡啶）和常见保护基（TIPS、TBS、Boc和Bn）均具有良好的耐受性（图2）。

图2. 底物适用性考察（部分列出）

为进一步考察该方法的实用性和环境友好特性，作者完成了底物的克级放大并成功实现了Al₂O₃的循环利用（循环使用5次收率仍大于90%），极大的降低了反应成本，使该方法更具工业应用前景。值得注意的是，该方法的唯一副产物为硫酸钾，避免了等当量有机副产物的产生，降低了三废处理成本，且操作简便不需要专门的固相反应设备——球磨机（ball mill）。 

图3. Al₂O₃循环利用及底物克级放大的示意图

在Achmatowicz重排反应的绿色化学问题得到有效的解决后，它在学术界和工业界的应用前景将更加明朗，更加有吸引力。另外，童荣标课题组利用oxone和KX组合的绿色催化体系改进了其他的一些重要的有机反应，例如最近的[3+2]环加成反应（Org. Lett., 2019, 21, 315-31）、氧化环化色胺酸衍生物（Green Chem., 2017, 19, 2952-2956）。该论文的第一作者为赵国栋博士，通讯作者为童荣标教授。

该论文作者为：Guodong Zhao, Rongbiao Tong