缬草酸的全合成

Mulzer

J. Ramharter，J。Mulzer，Org。快报。 2009年，11，1151年至1153年。

DOI： 10.1021 / ol9000137

Mulzer的工作主要集中在小型，复杂和（大部分）高度氧化的天然产品上。今天的合成是GABA受体调节剂，缬草酸。对于未经证实的人，GABA受体（γ-氨基丁酸）是神经传递的关键组分，但具有多种类型和亚型，每种类型和亚型负责不同的身体表现。我将引用Mulzer的建议，即它可能在“恐慌症，多动症，运动协调能力差，学习缺陷，自发性癫痫发作......”中发挥作用。重要的是，它也是一个非常小的分子 - 234 gmol ^-1 - 因此药物化学家有足够的空间来修改结构。

Mulzer首先以外消旋方式完成合成，然后使用对映体纯的起始原料重复。在支持信息中，我们发现合成是（R） - 缩水甘油的五个步骤，但是以合理的产率（32％）。Grubbs I催化的 烯炔复分解完成了具有丙烯基侧链的环戊烯。这种二烯完全适用于 Diels-Alder反应。最初，他们曾计划以分子内方式进行这种反应，但这种方法最终失败了; 然后他们转向金属配位，这遵循Mulzer的过渡状态（如下所示）给他们产品作为单一的非对映异构体。

这完美地完成了目标的核心，只需要七个步骤来完成整个合成。大部分都是直截了当的，但我确实喜欢控制立体化学。内酯的还原和原位添加稳定的Wittig试剂允许侧链的附属物，保留烯丙基立体中心。然后，在氢气氛中使用 Crabtree催化剂，从所需的面上进行还原。最终，这五个立体中心中的两个是外来的，并且通过醇的氧化和更多取代的烯醇三氟甲磺酸酯的形成而被除去。然后使用Negishi偶联剂递送甲基 。