JACS:北大罗佗平教授课题组首次实现了(-)-Oridonin(2)的对映选择性全合成

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   在众多ent-贝壳杉烯二萜类化合物中,(-)-oridonin(2)是临床和临床前研究中应用最广泛的分子之一。事实上,它是常用的非处方抗炎中药冬凌草的主要活性成分。二萜化合物2在体外和体内表现出对多种癌细胞的潜在活性,这使得研究人员对其进行大量的药物化学研究,并微调了一系列oridonin衍生物的特性以用于药物开发。尽管化学家们已经完成了oridonin的半合成,并且在化学合成高氧化的ent-贝壳杉烯二萜类化合物方面取得了重大进展,但(-)-oridonin(2)的全合成仍充满挑战,因此发展新型、有效的合成策略仍是必要的。近日,北京大学罗佗平教授课题组利用一个关键的中断Nazarov反应实现了(-)-oridonin(2)的对映选择性全合成。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.9b12034)。


逆合成分析如Figure 1所示,后期中间体3可以由环氧化物4经过1,2-迁移和脱保护来制备。另一个1,2-迁移(偶姻重排)可以将4追溯到5。该缩环策略展现关键的合成中间体6。作者设想了一个中断的Nazarov环化反应,该反应利用侧链烯丙基硅烷捕获羟基烯丙基阳离子7a以有效合成6。该关键反应的底物酮8a可以由两个单环合成子910制备。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


作者首先制备了非对映异构体混合物为1:1的酮8(Table 1),以评估(C1和C16)立体化学对Nazarov/Hosomi-Sakurai串联反应的影响。通过对路易斯酸的筛选,作者发现仅EtAlCl2有利于反应的转化。所得的产物(11-14)表明此反应的两个重要特征:(1)可以通过C1和C20 苄基保护基来调节产物的旋光选择性;(2)反应是以立体选择性的方式形成了中断的Nazarov反应的产物。随后经溶剂等条件的进一步优化,在克级规模下产物1114的收率分别达到>30%和>20%(entries 6和7)。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


基于对Nazarov/Hosomi-Sakurai串联反应的研究结果,作者调整了合成路线以制备(+)-9(Scheme 1)。酮15经Vilsmeier反应得到β-溴醛16,其随后经Pinnick氧化和甲基化转化为酯17。通过筛选各种烯丙基氧化条件,作者发现CrO3可以在20 g规模下以45%的收率生成烯酮18。化合物18在过量的BMS(硼烷二甲硫醚络合物)和CBS(2-甲基-CBS-恶唑硼烷)作用下直接以优异的对映选择性还原得到手性二醇(+)-19,其经苄基保护得到(+)-9


接着,作者从(+)-20开始合成右侧片段10。酮20经一氯化碘处理转化为碘化乙烯21,然后其与三甲基甲硅烷基甲基锌试剂进行Pd催化的交叉偶联反应,以两步55%的收率得到烯丙基硅烷2222上羰基空间位阻较小的α-亚甲基经区域选择性脱质子反应生成了三氟甲磺酸烯醇酯,其经钯催化的羰基化反应以两步63%的收率得到酯2323转化为Weinreb酰胺24,然后经DIBAL-H还原,得到对映体富集的醛(+)-10



(来源:J. Am. Chem. Soc.


得到上面两个片段后,作者继续进行(-)-oridonin(2)的全合成(Scheme 2)。(+)-9tBuLi经Li-Br交换制备的锂试剂与(+)-10加成得到一对非对映体仲醇,然后经PDC氧化形成(+)-8b。在Nazarov/Hosomi-Sakurai串联反应的优化条件下,(+)-8b转化为(-)-11。所得的粗产物直接进行单线态氧烯反应,然后用乙酸酐处理,以两步43%的收率得到醛(+)-25J. Org. Chem. 198348, 4135−4137.)。随后醛25经铑催化的去甲酰基化反应,克级规模下以67%的收率得到酮26。在筛选各种亲核试剂后,作者利用乙烯基锂实现了1,2-加成反应,生成的醇上C13-C14烯烃经间氯过苯甲酸选择性环氧化,得到单一非对映异构体27。碳碳双键上首先引入亲电溴,接着经类频哪醇重排反应构建了B环,进而得到28,其结构由X射线衍射确定。为避免在路易斯酸条件下C20-OBn基引起的环氧化物开环以及与不稳定溴化物相关的副反应,作者首先对28进行了一系列的氧化转化。两个苄基保护基被转化为苯甲酰基,然后经DBU处理得到烯酮29,其经双羟基化反应以两步70%的收率获得30。经过对路易斯酸筛选,作者发现EtAlCl2可有效促进关键的环重排反应,从而构建了C/D环系。LiAlH4还原酮31的C6羰基、同时去除两个苯甲酰基保护基得到己醇32,其粗产物经选择性裂解空间位阻较小的1,2-二醇以两步69%的收率得到半缩醛33



(来源:J. Am. Chem. Soc.


中间体33经丙酮类似物保护,随后进行Dess-Martin氧化,一锅法以66%的收率形成酮34。通过仔细优化还原/脱保护顺序和反应条件,作者首先用DIBAL-H在-100 °C下于DCM/乙醚(3:1)中区域和非对映选择性还原C1酮,然后用Red-Al还原C6羰基,从而在原位脱保护后分别以21%和56%的收率得到非对映异构体(-)-35和(-)-33进行单线态氧烯反应,然后经TCCA处理,可以形成烯酮片段,但仅能以较低的收率得到(−)-oridonin(2),最终,作者发现(Boc)2O能有效地将衍生自(-)-3的烯丙基氢过氧化物转化为烯酮,同时保护C14羟基。因此,随着HCl的加入,该一锅法反应能以47%的收率得到天然产物2


总之,作者首次实现了(-)-oridonin(2)的全合成。此项工作进一步证明了中断的Nazarov环化反应在全合成中极具应用价值。该策略的另一个亮点是通过两次1,2-迁移转化进行的关键骨架重排。此外,经克级规模制备的两个合成子(+)-9和(+)-10也可以用于合成其他萜类化合物。


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