武汉大学Nature Catalysis:向左还是向右?中间体和级联反应共同决定产物的手性

  • A+

第一作者:Ze-Shui Liu

通讯作者:Qianghui Zhou(周强辉)

通讯作者单位:武汉大学

 

主要内容:

1.探索简单有效的方法,对外消旋简单分子合成手性分子

2. 以苯乙烯、丙烯酸叔丁基酯、芳基溴/碘化物大宗化学品作为反应物

3. 一锅三组分反应,高效构建轴手性双芳基化合物,并修饰芳基官能团

 

研究背景

轴手性双芳基分子在多种功能性材料、生物活性天然产物、药物分子、手性催化剂(配体)中都有重要应用,合成此类结构的分子在有机化学中有重要意义。


目前轴手性分子的合成策略(图1):手性助剂辅助、前手性外消旋双芳基分子不对称化、动态动力学分辨/C-H键活化、2-萘酚的氧化偶联、交叉偶联、从头生成芳基、原子手性-轴手性转移、扭转促进环切断、有机催化等。以上的合成方法中,通常需要特定的官能团化底物或复杂结构催化剂,因此无法进行更广泛的应用。因此,开发普适有效的从易得到有机分子直接合成阻旋异构体(atropisomeric)双芳基分子受到了广泛关注。



1. 目前双芳基轴手性分子合成方法
 
拟解决或者拟探索的关键问题
简单有效合成双芳基轴手性分子。
 
核心内容
有鉴于此,武汉大学周强辉等报道了一种普适性合成方法,以Pd/手性降冰片烯作为催化剂体系。通过芳基碘、2,6-二取代芳基溴、烯烃(炔烃、硼酸)三组分作为原料进行级联催化。该方法对大量的官能团有兼容性,作者成功进行了88种底物的反应。此外,该方法同样能够通过较好保持度的轴手性-分子手性转移,用于合成手性芴醇(fluorenols)。
 
要点1. 反应优化

2. 芳基溴化物、碘化物、烯烃三组分反应条件优化
 
如图2所示,将2-碘甲苯(1a)、2--3-甲基-苯甲酸甲苯(2a)、丙烯酸叔丁酯(3a)作为反应物,考察了不同结构的降冰片烯对产物产率和手性选择性进行筛选。发现酯基化的降冰片烯有最好的反应产率(50 %)和手性选择性(84 %)。随后对反应溶剂进行筛选,结果显示在DMF中有69 %的产率和86 %的手性选择性,随后在MeCN中,产率稍有降低(53 %),但是手性选择性提高为92 %。其他的溶剂,比如DMANMPDMSO、二氧六环、甲苯等溶剂均无法在较高产率的同时保持手性选择性。随后对Pd催化剂的配体结构进行筛选。在优化后的条件中,实现了在较高反应产率的同时保持了非常高的手性选择性。
 
要点2. 反应底物拓展

3. 烯烃(丙烯酸叔丁酯)原料拓展
分别对和烯丙基叔丁酯反应的碘化物种类进行拓展(图3),当碘化物上甲基、甲酸甲酯、氟(3-位)、氯取代时,在中等反应收率(~65 %)过程中保持>97 %的产物手性选择性,当碘化物上苯基、溴、氟(4-位)取代时,在中等收率(51~58 %)。
 
4. 烯烃(苯乙烯)原料拓展

和苯乙烯反应的溴化物、碘化物种类进行拓展(图4),发现和苯乙烯能兼容的反应物更多,对溴化物、碘化物都兼容,在碘化物上修饰有甲基、异丙基、CH2OTBSOMe基团,在产率保持在81 ~90 %的过程中能够以>96 %的手性选择性进行反应;对溴化物反应种类进行拓展,结果显示当溴化物上修饰有CO2MeCONMe2CO2tBuCOOHNO2等,能够以>70 %的产率实现96 %~ 99 %的手性选择性进行反应。
 
5. 芳基溴/碘化物二元反应拓展
 
此外,作者考察了不加烯烃时,溴化物和碘化物之间的环合反应,同样展现了较好的兼容性和手性选择性(图5)。

要点3. 反应机理研究(产物中RS立体选择)

6. 反应机理1
 
7. 反应机理2

如图6~7所示,当Pd/N1*对芳基碘化物(1b)和芳基溴化物(2a)进行氧化加成反应时,芳基溴会在PdIV上形成平面型结构中间体,进而缓解拥挤的PdIV上的位阻,其中芳基溴化物上的缺电子官能团能够配位到Pd上,由此和芳基碘化物之间形成固定二面角结构。随后通过还原消除,芳基溴和芳基碘之间偶联。由于偶联导致位阻,N1*配体从Pd中心上挤出,形成S构型中间体Pd III’。最后通过分子移动插入/Pd级联过程生成S构型保持的产物

当反应为芳基溴化物和碘化物两种原料,在对溴化物和碘化物氧化加成后,形成S构型中间体Pd III’,随后通过分子间插入/Pd质子化级联反应得到R构型产物
 
作者介绍
周强辉,于2005.7年在北京大学化学与分子科学学院获得学士学位(导师:李维红教授和吴谨光教授);2010年在中科院上海有机化学研究所生命有机国家重点实验室(导师:马大为研究员)获得博士学位。2010~2011年,助理研究员,中科院上海有机化学研究所,生命有机国家重点实验室(合作导师:马大为研究员);2011~2015年,研究助理,Scripps研究所(合作导师:Phil S. Baran 教授);2015~至今,武汉大学化学与分子科学学院,有机化学研究所。

研究领域:新颖合成方法学和合成策略的发展;活性天然产物的高效、实用全合成路线开发;重要活性天然产物、药物分子及其类似物的化学生物学和药物化学研究;重要药物分子的新工艺开发。
网址:http://qhzhou.whu.edu.cn/?lang=en
 
参考文献及原文链接
Ze-Shui Liu, Yu Hua, Qianwen Gao, Yuanyuan Ma, Hua Tang, Yong Shang,Hong-Gang Cheng & Qianghui Zhou*. Construction of axial chirality via palladium/chiral norbornenecooperative catalysis. Nature Catalysis 2020
DOI: 10.1038/s41929-020-0494-1
https://www.nature.com/articles/s41929-020-0494-1


weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0