基于杂原子的不对称亲核加成反应是构筑手性功能分子的一种重要手段。通常而言，有机催化的不对称杂原子亲核加成反应是通过有机催化剂以共价键或者非共价键的形式活化亲电试剂实现。例如，氮杂环卡宾（NHC）可以形成酰基咪唑阳离子中间体活化α,β-不饱和羰基化合物与杂原子发生反应。而当卡宾活化亲核试剂（通过形成酰基阴离子或者烯醇式中间体）用于不对称加成反应时，其反应位点一般是碳原子。相比而言，卡宾活化亲核试剂中的杂原子用于不对称反应挑战大，报道少。池永贵教授课题组长期致力于设计发展NHC催化的新型活化反应模式并用于医药农药功能分子的快速构建。在杂原子催化活化方面，该小组发现通过NHC对醛或亚胺的加成，可以最终实现对氧原子、氮原子以及氮-硫键的活化及不对称反应（Figure 1a）。

近日，该课题组发现卡宾可以加成到苯并咪唑衍生的醛亚胺，从而活化亚胺杂环保护基上的氮原子与活泼酮发生不对称加成反应用于新型手性杂环的构建 (Figure 1b)。反应历程如下：首先，卡宾与亚胺1加成形成aza-Breslow中间体I，这一中间体随后被氧化剂氧化成更缺电子的中间体II；中间II在碱性条件下拔掉质子形成triaza-diene中间体III；最后，中间体III与酮发生协同异步的不对称[4+2]环化反应得到最终产物并且循环催化剂。反应具有良好的底物适用范围，一系列的活泼酮例如靛红、三氟苯乙酮以及酮酸酯均能与苯并咪唑衍生的亚胺反应，以高收率和优秀的对映选择性得到环化产物 (Scheme 1)。除此以外，咪唑衍生的亚胺也能参与反应，但是活性和选择性有所下降 (Scheme 1, 3b vs 3j)。

机理研究方面，初步计算结果表明：(1)  triaza-diene中间体与靛红经历了协同异步的反应过程得到最终产物; (2) 咪唑环氮原子从靛红Si面进攻比Re面进攻能垒更低，计算的ee值和实验值接近；(3) 亚胺苯并咪唑苯环上的C-H键与靛红苯环有C-H…π相互作用，这很好地解释了我们实验中观测到咪唑衍生的亚胺相比于苯并咪唑衍生的亚胺反应活性低这一现象 。

合成应用方面，通过该反应可以快速高效构建含有多个杂原子多个杂环的手性化合物。初步研究表明，此类化合物在抗菌等医药农药活性方面有进一步研究价值。本方法对杂原子的不对称活化也有望在天然产物，中医药分子的后期不对称修饰，手性前药合成等领域产生影响。

本工作主要由杨星博士（第一作者）统筹开展。贵州大学、南洋理工大学、贵州中医药大学、深圳大学及新加坡A*Star的多位学生及研究人员在反应设计、底物拓展、产物生物活性研究、反应机理计算等方面做了重要贡献。

论文信息：

Carbene-Catalyzed Activation of Remote Nitrogen Atoms of (Benz)imidazole-Derived Aldimines for Enantioselective Synthesis of Heterocycles

Xing Yang,+ Yongtao Xie,+ Jun Xu, Shichao Ren, Bivas Mondal, Liejin Zhou, Weiyi Tian,* Xinglong Zhang,* Lin Hao, Zhichao Jin, and Yonggui Robin Chi*

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202016506

Angewandte Chemie International Edition

《德国应用化学》