药物发现依赖于铅优化。在这个过程中，化学家选择具有已知潜力的目标（“铅”）分子来对抗特定疾病，然后调整其化学特性以获得更高的效力和其他因素。

通常，化学家使用专家知识并对分子进行手动调整，逐一添加和减去官能团 - 负责特定化学反应的原子和键。即使他们使用预测最佳化学性质的系统，化学家仍然需要自己进行每个修改步骤。每次迭代可能需要数小时，并且可能仍然无法产生有效的候选药物。

麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）和电气工程与计算机科学系（EECS）的研究人员开发了一种模型，可以根据所需的特性更好地选择候选铅分子。它还修饰了实现更高效力所需的分子结构，同时确保分子仍具有化学有效性。

该模型基本上作为输入分子结构数据并直接创建分子图 - 分子结构的详细表示，节点代表原子和边缘代表键。它将这些图形分解为较小的有效功能组簇，并将其用作“构建块”，帮助它更准确地重建和更好地修改分子。

“这背后的动机是用自动迭代取代设计分子的低效人工修饰过程，并确保我们生成的分子的有效性，”CSAIL的博士生Wengong Jin说道，该论文的主要作者描述了正在进行的模型。于7月在2018年国际机器学习大会上发表。

加入Jin的是Regina Barzilay，CSAIL和EECS的Delta Electronics教授和Tommi S. Jaakkola，CSAIL，EECS的电子工程和计算机科学的Thomas Siebel教授，以及数据，系统和社会研究所。

该研究是作为麻省理工学院与八家制药公司之间的药物发现与合成联盟机器学习的一部分进行的，该研究于5月宣布。该联盟将铅优化确定为药物发现的一个关键挑战。

“今天，它真的是一种手艺，需要很多熟练的化学家才能成功，这就是我们想要改进的东西，”Barzilay说。“下一步是将学术界的这项技术用于真正的制药设计案例，并证明它可以帮助人类化学家开展工作，这可能具有挑战性。”

“自动化过程也带来了新的机器学习挑战，”Jaakkola说。“学习关联，修改和生成分子图表可以推动新的技术思想和方法。”

生成分子图

近年来，试图使分子设计自动化的系统出现了，但它们的问题是有效的。Jin说，这些系统经常产生在化学规则下无效的分子，并且它们不能产生具有最佳性质的分子。这实质上使分子设计的完全自动化变得不可行。

这些系统以分子的线性符号运行，称为“简化的分子输入线路入口系统”或SMILES，其中长串的字母，数字和符号代表可由计算机软件解释的单个原子或键。当系统修改一个铅分子时，它会用符号 - 原子逐个扩展它的字符串表示符号，并通过键连接 - 直到它产生一个具有更高效力所需属性的最终SMILES字符串。最后，系统可能会生成一个最终的SMILES字符串，该字符串在SMILES语法下看似有效，但实际上是无效的。

研究人员通过构建直接在分子图上运行的模型来解决这个问题，而不是SMILES字符串，可以更有效和准确地修改。

为模型供电是一个自定义变量自动编码器 - 一个神经网络，将输入分子“编码”成一个矢量，该矢量基本上是分子结构数据的存储空间，然后将该矢量“解码”到与输入匹配的图形分子。

在编码阶段，模型将每个分子图分解成簇或“子图”，每个子集代表一个特定的构建块。这些集群是通过一种常见的机器学习概念自动构建的，称为树分解，其中复杂的图形映射到集群的树结构 - “它给出了原始图形的支架”，Jin说。

支架树结构和分子图结构都被编码到它们自己的载体中，其中分子通过相似性组合在一起。这使得查找和修改分子变得更容易。

在解码阶段，模型以“粗到细”的方式重建分子图 - 逐渐增加低分辨率图像的分辨率以创建更精细的版本。它首先生成树形结构的支架，然后将相关的聚类（树中的节点）组合成一个连贯的分子图。这确保了重建的分子图是原始结构的精确复制。

对于铅优化，模型然后可以基于期望的性质修改铅分子。它借助于预测算法来实现，该算法使每个分子具有该特性的效价值。例如，在该论文中，研究人员寻求具有两种性质组合的分子 - 高溶解度和合成可及性。

给定期望的属性，该模型通过使用预测算法来修改其载体 - 并因此通过编辑分子的官能团来实现更高的效力评分来优化其分子，从而优化铅分子。它重复此步骤进行多次迭代，直到找到最高的预测效力得分。然后，模型最终通过编译所有相应的簇，从更新的矢量中解码出具有修改结构的新分子。

有效且更有效

研究人员在ZINC数据库中对250,000个分子图进行了模型训练，这是一组可供公众使用的三维分子结构。他们测试了模型的任务，以生成有效的分子，找到最好的铅分子，并设计具有增加效力的新分子。

在第一次测试中，研究人员的模型从样本分布中产生了100％化学有效分子，而SMILES模型则从同一分布中产生了43％的有效分子。

第二项测试涉及两项任务。首先，该模型搜索了整个分子集合，以找到所需特性的最佳铅分子 - 溶解度和合成可及性。在该任务中，该模型发现了一种比传统系统高30％的铅分子。第二项任务涉及修改800个分子以获得更高的效力，但结构上与铅分子相似。在这样做时，该模型创造了新的分子，与铅的结构非常相似，平均效力提高了80％以上。

研究人员接下来的目的是测试该模型的更多性质，超出溶解度，这在治疗上更具相关性。但是，这需要更多数据。“制药公司对抗生物目标的产品更感兴趣，但他们对这些产品的数据较少。一个挑战是开发一种可以处理有限数量的培训数据的模型，”Jin说。