连续多步合成2-（叠氮基甲基）恶唑

开发了一种有效的三步方案，以连续流动方法由乙烯基叠氮化物制备2-（叠氮基甲基）恶唑。一般合成策略涉及乙烯基叠氮化物的热分解以产生氮丙啶，其与溴乙酰溴反应以提供2-（溴甲基）恶唑。后面的化合物是用于亲核置换反应的通用结构单元，如随后用NaN 3在水性介质中处理以良好选择性地得到叠氮基恶唑所证明的。工艺整合使得该有用部分的合成能够在短的总停留时间（7至9分钟）内获得并且具有良好的总收率。

关键词： 氮丙啶; 连续流动; 杂环; 恶唑; 流程整合; 乙烯基叠氮化物

恶唑是一类重要的五元芳香杂环，在其结构中含有一个氧和一个氮原子。恶唑部分相对稳定，在自然界中广泛存在[1-3]。天然存在的恶唑包括具有抗生素或抗微生物特性的化合物，例如pimprinine [4]或phenoxan [5]（图1a）。许多合成活性药物成分（API）也含有恶唑作为活性部分[1-3]。例如，奥沙普秦是一种重要的非麻醉性非甾体类抗炎药[6,7]。磺胺嘧啶是一种广谱抗生素，用于治疗细菌感染（图1b）[8]。此外，正在进行的研究表明氨基和酰氨基恶唑可能起到荧光二肽模拟作用[ 图1c ] [9]。由于它们的二烯特性，恶唑也可用作合成其他有机支架如呋喃和吡啶的中间体，通过环加成/逆循环加成串联过程（图1d）[10-13]。一个典型的例子是使用这种方法制备吡哆醇（一种维生素B6）[14,15]。

有几种制备文献中描述的恶唑的方法。这些包括二氮羰基化合物与酰胺或腈[16]，α-卤代酮和酰胺[17-19]，氰醇和醛（Fischer合成）[20,21]的环闭合反应，或α-亚甲基酮的氧化加成反应腈类[22,23]。另一种方法包括通过与羰基化合物反应，由乙烯基叠氮化物1制备的氮杂环的环扩展。取代的2-酰基氮丙啶在碱存在下重排成恶唑[24-26]。此外，Lu和Xiao [27]也描述了光介导的氮杂环丙烷和醛类恶唑的合成。Hassner和Fowler描述了氮杂环丙烷2与酰氯的反应，形成中间体加合物3，在极性溶剂中得到恶唑4（方案1）[28,29]。在后一反应中，形成酰胺5作为副产物，并且氮丙啶中间体3是稳定的，并且当反应在非极性溶剂中进行时可以分离。

特别是2-（卤代甲基）恶唑6是一类相当未充分研究的化合物，尽管它们通常是天然产物全合成中的关键中间体[30-32]。最近，Patil和Luzzio报道了通过从2-氯甲基-4,5-二芳基恶唑中取代的简单亲核卤化物制备了各种2-取代衍生物7，说明了它们的用途（方案2）[33]。在一项相关的工作中，Luzzio等人。描述了在铜（I）催化剂存在下，通过2-叠氮基甲基-4,5-二芳基恶唑与炔烃之间的点击反应合成1,4-二取代三唑8（方案2））。作者能够合成一系列抑制牙龈卟啉单胞菌生物膜形成的小分子肽模拟物[34]。

在产生类型7的化合物中观察到的重要缺点包括卤化物中间体6的不稳定性，其可能难以分离由于分解反应，以及在恶唑环的产生过程中的选择性问题。已经表明，使用连续流动化学可以克服与不稳定的中间体或试剂相关的问题。连续流动处理已被证明是开发不间断多步反应的理想工具[35-37]。通过连续添加试剂流，淬火，液 - 液萃取或甚至过滤阶段，可以轻松实现几个连续步骤的集成，从而避免处理不稳定的中间体[35-37]。

在本文中，我们提出了从乙烯基叠氮化物开始通过氮丙啶中间体制备2-（叠氮基甲基）恶唑7的综合连续流程（方案3）。该过程开始于通过热分解从乙烯基叠氮化物生成氮丙啶。先前已经描述了通过光解和连续流动热解从乙烯基叠氮化物形成氮杂环庚烷[38,39]。然后在室温下使氮杂环庚烷中间体与2-卤代酰卤反应，形成2-（卤代甲基）恶唑部分。随后与含有NaN 3的含水物流反应然后导致形成所需的2-（叠氮基甲基）恶唑。详细描述了每个反应步骤的优化和完全连续过程的整合。