高度庞大且稳定的几何约束亚氨基吡啶：Pd催化的芳基氯化物Suzuki偶联的合成

开发了一系列庞大的几何约束的亚氨基吡啶钯氯化物。与吡啶环和二亚胺部分中的氮原子相邻的空间环境增强了钯物种的热稳定性。亚氨基上的较大的基团稳定了钯物种，相应的氯化钯在芳基氯化物的偶联反应中显示出高活性。

关键词： 芳基氯; 几何约束; iminopyridyl; 钯; 铃木

钯促进的C-C偶联反应被认为是有机合成，制药工艺和生物修饰中最有力的工具之一[1-4]。这一成就在很大程度上有益于有机化学家在Pd催化转化中的平行贡献以及发现新反应。从学术和工业的角度来看，贵金属催化剂效率的提高仍然具有很大的吸引力[5]。针对钯催化剂的处理和适用性，已经通过使用多样化配体开发了各种物种[6-12]。

成功增强钯物质对芳基或烷基卤化物的氧化加成的反应性的典型配体包括由例如Buchwald [13-15]，Hartwig [16,17]，Fu [18-20]独立开发的膦配体， Kwong [21-23]，Tang [24-27]和Lundgren [28]，以及N-杂环卡宾配体由于固有的强烈的σ捐赠性质[29]。或者，Herrmann和Beller在20世纪90年代报道的钯环[30]通过使用双齿或多齿配体有效地延长了活性Pd物种的寿命[31-36]。。同时氮配体也广泛用于偶联反应中的钯催化剂，具有方便的合成方法，易于官能团修饰和更好的稳定性的优点[37-43]。基于吡啶，唑和亚胺的N（sp 2）配体受到相当大的关注，尤其是双齿N，N-配体。通常，大多数双齿N，N（sp 2）配体包含对称骨架，如联吡啶[44-46]，联咪唑[47,48]和二亚胺[49-53]。此外，亚氨基吡啶对于更直接的制备，吡啶-2-甲醛或酮与相关伯胺的缩合具有吸引力。通过这项工作，引入了各种不同的取代基，导致空间和电子方面的多样性[54-59]。

最近，我们开发了一系列几何约束的亚氨基吡啶基化合物[60-64]和它们相应的钯配合物对Suzuki和Heck交叉偶联反应都表现出良好的催化效率。来自环形稠合框架的有利效果能够建立应变环境以获得更好的稳定性。用芳基溴化物或碘化物作为底物实现了有效的偶联，然而，对于更便宜和更广泛使用的芳基氯底物，它仍然不是有利的。对于C-Cl键活化，主要的努力集中于使用非常富电子的配体来促进氧化加成。我们假设如果钯催化剂足够稳定，也可以在高温下提供芳基氯化物的偶联。使用报道的钯催化剂体系，在芳基氯化物的反应中观察到钯黑的形成，这激发了我们提高钯配合物的热稳定性。吡啶环和二亚胺部分中与氮相邻的空间环境增强了金属物种的热稳定性，尽管在恶劣的条件下[65-68]。因此，图1示意性地说明了亚氨基吡啶的各种取代基，其限制了钯中心周围的几何影响。在该报道中，已经探索了使用具有不同电子和空间因子的各种取代基的修饰，并且幸运的是，获得了热稳定的氯化钯，证明了对芳基氯化物的偶联反应的高活性。

根据图1，几何约束的亚氨基吡啶骨架可以在三个位点修饰：C a，C b和N c。预期C a位置的衍生和调节亚氨基部分都可以保护活性钯中心在催化循环期间不被分解。然而，在C b处的多次取代可能会阻止任何互变异构化并导致增加亚氨基吡啶及其钯催化剂的稳定性。

6,7-二氢喹啉8（5 ħ） -酮（1）和2-氯-6,7-二氢喹啉8（5 ħ） -酮（2）可以以下面的大量制备的以前报道的合成方法[ 60,62,69-71]。用NaH和MeI在THF中进行1的偕二甲基化，容易得到7,7-二甲基-6,7-二氢喹啉-8（5H） - 酮（3），收率良好。同时，Ni催化的2与甲基氯化镁的Kumada偶联有效地产生2-甲基-6,7-二氢喹啉-8（5H） - 酮（4），定量收率。用化合物1，2，在图3和4中，在TsOH存在下，用不同的芳基胺进一步缩合并在一锅中与PdCl 2直接配位。对于这种转化，我们发现在反应过程中剧烈搅拌非常重要，这使得从中等到定量结果的产量增加[72]。如实验部分中所描述的相似的方法，复合物PD1到PD5合成，并且可以通过简单的后处理（分离方案1）。所有这些配合物都已经过NMR和HRMS的充分表征和确认，分析结果与之前报道的钯配合物一致[72]。。除Pd4外，所有这些配合物都可以在空气中保存几个月而不会分解。它们的熔点[> 240°C]表明它们具有高热稳定性，尤其是Pd2，熔点高达325°C。

与这些位阻亚氨基吡啶-钯络合物PD1到PD5在另一方面，我们首先调查了直接在Suzuki交叉偶联反应用氯苯作为亲电试剂的催化活性。除了在较高的反应温度下，反应在先前报道的条件下进行，没有任何变化。如表1所示，使用复合Pd1，其在Pd催化的芳基溴化物的Suzuki偶联中表现出令人印象深刻的效率，仅提供18％的氯苯转化率。所述的修饰C ^ b位置通过导入的两个甲基PD1到器Pd3在转换率低得多的情况下没有任何改进。从吡啶基（Pd4和Pd5）的邻位置改变空间和电子效应的努力也未能促进C-Cl键活化。令我们高兴的是，在亚氨基基序中具有较大版本的双（2,6-二异丙基苯基）的复合Pd2显示出显着的增强，转化率高达44％。表1和图1中的结果与我们的提议很好地匹配，即提高钯物种的稳定性有利于在较高温度下C-Cl键活化。