报道了从羧酸开始的多官能连续流动合成高度官能化的1,2,4-恶二唑。该方法应用于咪唑并[1,2 - a ]吡啶-2-基-1,2,4-恶二唑的多步合成，使用三反应器，多步骤连续流动系统而不分离中间体。这种连续流动方法成功地与单步液液微萃取装置相结合，以去除高沸点极性溶剂和杂质，并提供高纯度的目标化合物，具有优异的总收率。
关键词： 咪唑并[1,2- a ]吡啶; 咪唑并[1,2 - a ]吡啶-2-基-1,2,4-恶二唑; 液液萃取模块; 微反应器; 1,2,4-恶二唑
用于制备生物活性小分子的可扩展且经济可行的方法的设计和实施是现代有机合成的主要障碍。在一些情况下，成功地使用了将多个反应组合成“一锅”的批处理过程[1-6]。然而，这种方法具有许多缺点，主要是因为各种电抗元件之间的相互干扰。最近，连续流动化学已成为有机合成中的一种强有力的技术。这部分是由于将单个反应步骤和随后的分离整合到单个简化过程中的潜力[7-14]。
另一方面，流动化学中的重大挑战是在反应器中形成不溶性中间体。这通常可以通过使用极性有机溶剂如二甲基甲酰胺（DMF）来防止[7-9,15]。然而，在纯化和分离过程中去除大量高沸点溶剂的挑战可能限制可扩展性和效率。此外，许多有用的合成反应与使用DMF作为溶剂不相容。最近几个单元操作已经成功地在连续流动合成中实施，以允许连续分离和纯化，例如液 - 液微萃取[12,16-20]或微流体蒸馏[21,22]。在这里，我们描述了液 - 液微萃取的利用，以促进复杂的多步流合成过程。
我们在流动合成领域的研究主要集中在开发连续流动化学方法，以便从容易获得的前体获得复杂的药物样分子，而无需分离中间体。我们已经表明，将多个合成步骤“伸缩”成单个连续过程提供了生产足够量的杂环化合物文库的有效方法，用于高通量测定形式的生物筛选以及后续确认研究。我们以前报道了一种使用芳基腈和酰氯前体在不间断的连续流动序列中制备1,2,4-恶二唑的方法[9]。我们还报道了高度官能化的咪唑[1,2- a]的流动合成杂芳基衍生物来自易于获得的原料，在一个连续的过程中[7]。我们现在报道了一种有效的连续流程，用于直接从芳基腈和羧酸衍生物合成1,2,4-恶二唑。我们进一步证明了将该方法结合到连续的三微反应器方法中，以高效制备各种咪唑 - 恶二唑衍生物库。此外，这种连续流动方法成功地与单步液液微萃取装置相结合，以除去高沸点极性溶剂和杂质。