通常，碳水化合物 - 凝集素相互作用的特征在于高特异性但也具有低亲和力。低亲和力的主要原因是去溶剂化成本，这是由于配体上存在大量羟基，以及结合位点的典型极性表面。尽管如此，大自然已经发展出克服这一障碍的策略，最突出的是与先天免疫系统的碳水化合物 - 凝集素相互作用有关，但也与细菌粘附有关，这是细菌生存的关键过程。为了更好地理解有助于成功的碳水化合物识别结构域的特定特征，分析了六种C型凝集素和三种细菌粘附素的甘露糖结合位点。一个重要的发现是，由去溶剂化引起的高焓惩罚只能通过参与结合过程的每个极性羟基形成的氢键的数量和质量来补偿。此外，由于哺乳动物甘露糖结合位点通常是扁平的并且溶剂暴露，因此碳水化合物 - 凝集素复合物的半衰期相当短，因为水分子可以容易地从结合位点接近和置换配体。相反，细菌凝集素FimH受益于深甘露糖结合位点，导致解离率的显着改善。与捕获结合机制（即剪切应力下的亲和力的改善）和多价性两者一起，病原体通常使用两种方法，碳水化合物-FimH相互作用的亲和力可以进一步改善。
关键词： 碳水化合物 - 凝集素相互作用; 破产惩罚; 介电常数; 多价; 预组织
识别碳水化合物配体
为了识别碳水化合物配体，自然界已经探索了不同形状和性质的结合位点。大型C型凝集素（CLEC）表现出碳水化合物识别结构域（CRDs），其中含有钙离子[1-4]。CLEC涉及广泛的生物过程，如病原体识别和细胞间粘附[5-7]。蛋白质数据库[8]中提供了大量CLEC结构，包括动物，植物和细菌凝集素。第二大凝集素家族细菌粘附素在细菌与宿主组织的初始相互作用中起重要作用[9,10]。。这种主要接触是感染宿主细胞和随后的生物膜形成的先决条件，并且通过抵抗免疫因子，溶菌酶或抗生素的清除和杀死而赋予细菌显着的优势。
在本综述中，重点关注与药物发现和开发相关的凝集素，对6种CLEC和3种细菌凝集素的甘露糖结合位点进行分析并相互比较，以回答这样一个问题：成功的甘露糖识别领域是什么？通常，凝集素的特征在于高配体特异性，而对其碳水化合物配体的亲和力相对较低。一个突出的例子是唾液酸化路易斯x（sLe x），一种通常与细胞表面O-连接的四糖，并且已知在细胞间识别过程中发挥重要作用[11]。虽然具有高度特异性，但它与E-选择蛋白的相互作用表现出仅800μM 的解离常数（K D）[12]。为了解决这种低亲和力的障碍，通过向碳水化合物配体和/或配体的多价展示提供几个结合位点，本质应用了多价的原理[13-15]。个体结合事件的这种积累通过亲合力或局部浓度效应增加了总体结合强度[16,17]。然而，其他方法，例如降低去溶剂化成本或配体和结合位点预组织，更难以评估，因此在本综述中已经突出显示。
甘露糖结合CLEC参与人类先天免疫反应的各种途径，包括血液树突细胞抗原2（BDCA-2，也称为CD303）[18]，langerin（CD207）[19,20]，肺表面活性物质 -相关蛋白D（SP-D）[21]，树突状细胞特异性ICAM-3捕获非整合素1和2（DC-SIGN，也称为CD209;和DC-SIGNR，也称为CD299）[22， 23]，和甘露糖结合蛋白（MBP）[24]。这些CLEC通过不同机制发挥其功能，例如通过如BDCA-2和langerin的病原体内化，通过SP-D和MBP介导的病原体调理作用，或通过DC-SIGN介导的T细胞相互作用和DC-SIGNR [25,26]。
相反，病原体已经发展出许多粘附素，介导它们与哺乳动物细胞表面上的糖苷相互作用。在初次接触后，它们可以感染宿主细胞并形成生物膜，这两者都是生存的关键因素[9,27,28]。在宿主细胞上结合甘露糖苷的这种机会性细菌物种的实例包括铜绿假单胞菌及其膜凝集素LecB [29,30]和伯克霍尔德氏菌及其特有的B. cenocepacia凝集素A（BC2L-A）[31,32]，都在细菌细胞的社会生活中发挥着重要作用。另一个例子是细菌粘附素FimH，其在尿路感染（UTI）中起关键作用。FimH使致病性大肠杆菌（UPEC）粘附于尿路上皮细胞[33,34]，这代表了UTI的第一步也是最关键的一步，引发了一系列致病过程，最终导致感染。结合FimH的N-末端凝集素结构域的尿路上皮细胞上的配体是高度甘露糖化的糖蛋白uroplakin 1a（UPIa）[35,36]。FimH的结合口袋容纳单个α-D-甘露糖（1），具有延伸的氢键网络[37,38]。因此，对甘露糖的羟基的任何修饰实际上消除了结合亲和力[37-39]。