偕二氟甲基的选择性单脱氟化及Wittig反应合成单氟烯烃

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‍‍‍    将C-F键转化为其它重要的官能团在药品、制冷剂和表面活性剂等领域中都具有重要的应用价值。化学家由此发展了许多Lewis酸介导的合成方法学,尽管最近该领域取得了很多进展,但多氟化物中C-F键转化为C-C键时通常会发生过度转化,因此多氟化物化学计量的选择性单个C-F键官能化很难实现。尽管如此,多氟化物的选择性官能化仍然极具吸引力,该过程在反应产物中既保留了氟原子,还可以在引起目标官能团的同时获得其他含氟单元。多氟化物选择性官能化的挑战主要来自于C-F键使其临近位点的C-F键稳定性提高。后期官能化的产物要么和原料一样参与反应,要么发生过度反应,从而得到多种取代产物的混合物。

图1. 研究背景及本文的工作。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


近日,新加坡国立大学Rowan D. Young教授课题组报道了借助受阻路易斯酸碱对(FLP)实现了偕二氟甲基的单脱氟化过程。与二氟化原料相比,反应过程中产生的α-氟烷基鏻的活性较低,因而发生进一步脱氟化的可能性大大降低。他们还由此通过Wittig反应途径高选择性地得到一系列单氟烯烃。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。


作者曾以1-二氟甲基-4-甲苯(1)作为多氟化底物,实现了选择性C-F键活化。为了通过Wittig反应进一步官能化,他们以三芳基膦作为FLP的Lewis碱,与[BC6F5)3](BCF)、[Al(C6F5)3-(C7H8)](ACF)、BF3-(OEt2)和AlBr3等Lewis酸结合。作者还考察了商品化的PMes3、P(o-Tol)3和PPh3。PMes3、BCF和1混合在室温下DCM体系中反应非常缓慢,24 h后生成[1a][BF(C6F5)3]的产率约为20%(图2,entry 1)。他们在BCF和1中加入位阻较小的P(o-Tol)3,可显著提高反应的速率,24小时后可定量转化(图2,entry 2)。当体系加热至40 °C时,BCF和1混合可在2小时内定量生成[1b][BF(C6F5)3]。反应以PPh3作为亲核试剂在室温下不发生反应,在40 °C加热24 h后定量生成[1c][BF(C6F5)3],表明Lewis加合物[BCF-PPh3]能在高温下可逆解离。


他们还对反应的溶剂进行考察(图2,entry 5-7),以DCM作为溶剂表现出最佳的反应活性,反应在甲苯中会得到傅克烷基化的产物,以MeCN作为溶剂不能发生反应。反应以乙醚作为溶剂,BCF可对氟进行攫取,但乙醚会与碳正离子中间体反应生成1-氟甲基-4-甲基苯。体系中的水会促使产生氢鏻盐[HPAr3][B(OH)(C6F5)3],并影响反应产率,故必须使用无水溶剂。


将Lewis酸从BCF换作ACF可加速反应进行,但仅有一半发生转化,可能是由于反应中形成了桥联[F{Al(C6F5)3}2]-阴离子氟化物,导致需要至少两当量的ACF。由于ACF会与脂肪族氯化物溶剂反应,因此他们最终选用1,2-二氯苯作为溶剂。尝试使用较廉价的Lewis酸参与反应时结果并不理想(图2,entry 9-10)。BF3-(OEt2)和PPh3(图 2,entry 11)的组合表现优于BCF/PPh3和BF3-(OEt2)/P(o-Tol)3,可能是由于PPh3-BF3加合物具有更好的溶解度。该方法在大规模合成α-氟烷基鏻盐时具有良好的经济性,以克量级规模合成[1b][BF4]时,反应在室温下进行72小时,能得到86%的分离产率。

图2. 反应条件的筛选。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


产物经DCM/正己烷重结晶,分子结构由31P NMR和19F NMR分析得到证实,[1b]与[BF(C6F5)3]-阴离子之间存在紧密相互作用。邻甲苯的甲基延伸到苄基区域,由此可能影响该位置进一步的反应活性。

图3. [1b][BF(C6F5)3]的分子结构。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


他们以BCF和P(o-Tol)3组成FLP,将其应用于一系列的二氟化物底物适用范围的考察(图4),苯基取代的二氟化物具有良好的反应活性。吸电子取代基(4-57-8)修饰的底物转化不完全,导致磷化产物产率较低。反应可兼容卤素(5,7,8)和醚(6)官能团,但在酯基(4)存在时反应效果较差。未保护的二氟甲基甲苯参与反应(2,9,1011)也具有较高的产率,未发生傅克烷基化反应。烯丙基二氟化物参与反应也没有产生重排产物,肉桂基二氟化物(9)作为底物得到中等产率(53%)的磷化产物[9b][BF(C6F5)3]。多环芳香烃(10)和杂芳香烃(11)底物也具有良好的反应活性,但吡啶衍生物12作为底物没有得到目标产物,只观察到二氟甲基去质子化的副产物。


在标准反应条件下,饱和的1,1-二氟烷烃的脱氟过程不能发生。因此,作者在1,1-二氟癸烷(13)和1,1-二氟乙烷(14)的选择性单脱氟化反应中使用2当量的ACF。与苄基二氟化物相比,1,1-二氟烷烃更稳定,室温下选择性单脱氟化生成[13b][F{Al(C6F5)3}2],产率约为20%。反应在85 ℃下进行24 h,收率能提高到49%。在相同条件下,13单脱氟化生成[14b][F{Al(C6F5)3}2],产率为14%。

图4. 单脱氟化底物适用范围的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


他们还向[1b][BF(C6F5)3]的THF体系中加入1.1当量的LiHMDS,无色溶液迅速变成深红色。加入碱30 min后31P NMR和19F NMR分析证实了[1b][BF(C6F5)3]定量转化成相应的叶立德[1b-H]。反应在溶液中加入苯甲醛后,室温下16 h生成单氟烯烃15,产率91%(E/Z = 75:16)。当[1c][BF(C6F5)3]作为原料在同一体系下反应时,产率为49%(E/Z = 19:30),说明不同保护基修饰的膦对Wittig反应具有一定影响。


他们还考察了Wittig反应中醛的适用范围。烷基(16)、卤素(1719,20)、甲硫基(18)、二甲氨基(21)、硝基(22)和氰基(23)等都可以与反应体系兼容,且具有较高的E式选择性。含有给电子取代基的苯甲醛衍生物产率比吸电子基的高,产物20收率高达84%。高产率和E式选择性的结合也为多环芳香烃(PAHs)的合成提供了理想的平台,在钯催化的条件下,20经脱氢芳基-芳基偶联形成PAH 10-氟-3-甲基菲(30),产率为27%。脂肪醛在Wittig反应中表现良好,n-癸醛生成24的产率为84% (E/Z = 52:32)。烯基也可以与体系兼容,肉桂醛参与反应的产率为49% (E/Z = 34:15),其衍生物4-二甲基氨基肉桂醛和4-硝基肉桂醛参与反应的产率分别为87% (E/Z = 72:15)和69% (E/Z = 6:63),产物27呈现相反的选择性,Z型异构体占据主导。多聚甲醛可直接作为偶联体,以61%的产率合成α-氟苯乙烯28,α-氟苯乙烯衍生物已广泛应用于聚合物化学,但其合成往往涉及到腐蚀性较强的氢氟酸,该方法规避了氢氟酸的适用。4-溴-2-氟苯甲醛参与反应可以57%的产率生成29,与使用有毒的三烷基锡试剂合成方法相比,这种单脱氟化反应更为安全。

图5. Wittig反应中醛底物适用范围的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


确定了偕二氟甲基底物可转化为单氟烯烃后,在与[1b][BF(C6F5)3]和苯甲醛相同的反应条件下,作者探究了苯甲醛与单氟化膦[2b-11b][BF(C6F5)3]的反应活性(图6),大部分单氟烯烃的产率可达80%以上。[4b][BF(C6F5)3]和[7b][BF(C6F5)3]参与反应,烯烃的产率分别为9%和42%。最后,作者通过一锅法展示了该反应的实用性(图6)。在DCM中,1、P(o-Tol)3和BCF混合生成[1b][BF(C6F5)3],接下来体系换成THF溶剂,加入LiHMDS和苯甲醛可生成15,总产率为77%。他们还利用类似的方法以73%的收率得到了31

图6. Wittig反应单氟化膦适用范围的考察。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


总结


Rowan D. Young教授课题组发展了一种以偕二氟甲基化物作为起始原料,通过选择性单脱氟化过程实现单个C-F键的选择性断裂,由此合成其它多种含氟官能团的方法。反应过程中产生的α-氟烷基鏻的活性较低,因而发生进一步脱氟化的可能性大大降低。他们还由此通过原位加入碱,与醛发生Wittig反应的过程来合成单氟烯烃。该反应在含氟材料及制冷剂的合成中都具有重要的意义。


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