摘要：Wittig反应的机理长期以来一直是有机化学中讨论较多的一个问题。 即使是现在，在宣布推出50多年后，它在许多现代本科教科书中的演示要么过于简化，要么完全不准确。在这篇综述中，我们聚集了大量的证据，这些证据已经积累，表明非稳定化，半稳定化和稳定化的叶立德的Li无盐Wittig反应均在动力学控制下通过一种常见的机制发生，其中氧杂四元环中间体（OPA）是第一个形成且唯一的中间体。最近对该主题进行了大量的重要补充-包括与反应的两个步骤（OPA形成及其分解）相关的计算研究和实验材料，并详细讨论了目前公认的Wittig反应中立体选择性来源的解释。我们还介绍了Wittig反应历史中提出的其他机理过程，并说明他们如何无法解释现有的所有实验证据。还包括在存在Li阳离子的情况下与Wittig反应有关的某些实验事实的细节，尽管这些反应的精确机理细节尚未最终确定。我们假设今后应该明确区分未知的“存在Li”和现在已经建立的“不存在Li盐”wittig机制。

作者简介：

Peter A. Byrne出生于爱尔兰都柏林。 他在都柏林大学学习化学，并于2006年获得了学士学位。他在Declan Gilheany的监督下于2007年至2011年进行了博士研究，并因其题为“调查涉及五指的反应”而获得博士学位。 中间体：Wittig反应的机理''。 从那时起，他一直担任Gilheany教授的博士后研究员，开展小环胺的化学，鏻叶立德的水解以及Wittig反应的进一步研究。

Declan G. Gilheany出生于爱尔兰的Tyrone。 他曾在贝尔法斯特女王大学学习化学，并于1983年在B.J.Walker博士的监督下获得了有机磷化学博士学位，并于1980年至1981年期间被任命为有机化学临时讲师。 从那时起，他成为爱尔兰梅努斯圣帕特里克斯学院的合成有机化学讲师。 在1988年至1990年期间，他是麻省理工学院的富布赖特访问教授，在K. Barry Sharpless教授的实验室里。 他于1992年搬到都柏林大学的现职.Gilheany博士的主要研究兴趣在于催化不对称合成，特别是不对称氧化; 有机磷化学中的结构和机理，特别是Wittig反应和P-手性化合物在催化和中小杂环化合物合成中的应用。

1.Wittig反应：介绍，实用和最近的发展

Wittig反应可能是最常用的合成烯烃的方法。 之前已经编写了几篇关于该主题的优秀评论，其中包含有关Wittig反应机制的详细信息。最近的评论并未关注该机制的细节。 反应（参见方案1）在羰基化合物（通常为醛或酮，2）和鏻叶立德（1）之间发生，得到烯烃（3），其中氧化膦（4）为副产物。 叶立德可以由结构1a（完全离子内鎓盐形式）或1b（亚胺形式）表示，其不应被视为共振形式。相反，它们应理解为说明P-C键的离子特性，其对磷鎓稳定碳阴离子有贡献。在文献中已经讨论了这种稳定化的性质，包括叶立德，以及磷稳定的碳阴离子，氧化膦和亚氨基正膦中的类似键。似乎存在一种共识，即P= O和P = N键由极性共价键与静电相互作用组成。 然而，对于叶立德，证据表明，叶立德a碳上的孤对可能与磷键与其它取代基的σ *轨道存在负超共轭，尽管P-C键仍然严重偏向 碳。 为方便起见，在本综述中，叶立德将以形式（1b）表示。

方案1  Wittig反应:  X，Y和Z可各自为烷基，芳基或烷氧基，并且不一定必须相同。 R2可以是烷基，芳基，乙烯基或吸电子基团（例如酯）。羰基反应物（2）可以是甲醛（R1a = R1b = H），醛（R1a =烷基/芳基，R1b = H）或酮（R1a =烷基/芳基，R1b =烷基/芳基）

Wittig反应的许多特征有助于使其广泛使用：

- 它是区域特异性的-烯烃总是由叶立德α-碳到羰基碳形成。

- 反应条件通常是温和的，即使与其他非常有用的区域特异性磷基烯烃化反应，即Wadsworth-Emmons（Wittig-Horner）反应也是如此。

- 起始材料通常很容易获得。 通过母体鏻盐的原位去质子化可以容易地获得Ylides，所述母体鏻盐又通过膦的烷基化获得。某些盐甚至一些稳定的叶立德（见后面的定义）现在可商购获得

-  Ylides耐受许多其他官能团，因此该反应适合于复合分子的合成。

- 通过适当选择所用反应物的性质，可以将反应的立体选择性指向所需的烯烃异构体（见后文）。

尽管Wittig和Geissler在60年前首次报道了这一反应，但它仍然是许多现代出版物的主题。 在文献中报道的最近发展中有：

 - 产生内鎓盐的新方法。

- 显示非典型立体选择性的反应，其可以例如诱导 通过在磷上使用具有改性“观察者取代基”的鏻叶立德，通过使用三烷基镓碱产生内鎓盐，以及通过在低温下将甲醇加入到来自非稳定叶立德的反应的氧杂磷杂环戊烷（OPA）加合物中。

- 新的反应条件。

- 磷化氢或酒精的一锅反应

- 综合研究。

- 催化变体。

- 我们新的无色谱法去除氧化膦副产物，产生纯烯烃产物，并可选择将氧化物转化为磷化氢。

- 叶立德的反应动力学和相对亲核性。

 - 酮类反应的机理研究。

 - 我们展示了来自β-杂原子 - 取代的醛的反应的所有鏻叶立德类型的无Li盐的Wittig反应的统一机制。

 - 对OPA中间体分解的研究（见后文），表明其分解可以通过一步进行。

- 关于反应机理和杂原子稳定的叶立德（包括鏻叶立德）的稳定性的计算研究。

 - 最近的合成应用包括：光致变色二噻吩基乙烯，通过有机催化的多米诺Michael-Wittig反应，高度取代的环烷烃的对映选择性合成，通过SCOOPY改性的Wittig反应一步合成Z-烯丙基酯和醇，和（-）的立体选择性全合成 -螺旋霉素A.（涉及几个Wittig反应）。

鏻叶立德与N-磺酰亚胺的相关反应的范围也已经非常有效地扩展，随着非稳定的半稳定和稳定的叶立德的反应的发展，可以通过选择适当的N-磺酰基烷基来调整以提供完全的E或Z选择性。

2. Wittig反应中鏻叶立德的分类和选择性趋势

鏻叶立德根据与a-碳连接的取代基的性质（图1中的R2）大致分类。 如果R 2是烷基，则内鎓被称为非稳定的或反应性的，因为这种类型的叶立德容易与环境水分反应，因此在空气中不稳定。如果R 2是苯基或链烯基，则由于不饱和基团的共轭稳定化，内鎓盐稍微不易于水解，因此这些内鎓盐被称为半稳定的内鎓盐。 其中R2是羰基，酯，腈，砜或其他这样的共轭基团的三苯基膦衍生的叶立德（X，Y，Z = Ph，在图1中）通常对空气中的水解稳定。结果，这些叶立德被称为稳定的叶立德。 该名称也指代其中R2是共轭基团的所有叶立德，即使衍生自除三苯基膦之外的膦的某些叶立德对空气中的水解有些敏感。

图1. 叶立德的分类

大多数叶立德非常快速地与羰基化合物进行维tig希反应，尽管关于该主题的定量速率数据很少。 在可获得此类数据的情况下，叶立德反应性的定量比较是困难的，因为不同研究中的Wittig反应通常在不同条件下进行，并且最重要的是在不同溶剂下进行。 然而，定性地，已知非稳定的叶立德基本上瞬间反应（在低温下产生稳定的OPA），而半稳定的叶立德的反应通常在几秒或几分钟内完成（特别是用醛），即使在低温下也是如此。一些三苯基膦衍生的稳定化叶立德不经历Wittig反应或需要加热以实现反应，但我们观察到甲基二苯基膦衍生的稳定化叶立德与α-醛快速反应，甚至在-78℃。 这与Frøyen的观察结果一致，即芴基与对硝基苯甲醛的反应速率随着用X乙基连续取代内鎓盐鏻部分的P-苯基而增加。

Wittig反应的一个非常重要的方面是，从广义上讲，Wittig反应中使用的内鎓盐的性质决定了反应的立体选择性。当然，在三苯基膦衍生的叶立德的情况下，通常可以基于由其取代基（R2）赋予内鎓盐的阴离子稳定化程度来预测E或Z选择性。 这些趋势如下。 对于衍生自其他膦的叶立德的反应，立体化学结果的预测不是那么简单，并且可能因溶解盐的存在或不存在而进一步复杂化（尤其是Li盐，参见下文）

亚烷基三苯基正膦（图1）是最常用的非稳定的叶立德。 这些在含有大量醛类的无盐反应中表现出非常一致的高Z选择性。唯一已知的例外是亚乙基三苯基膦与芳香醛的反应（这些反应已经证明不能在动力学控制下进行 - 见下文）。 在与叔醛的反应中选择性通常最高，尽管在大多数情况下甚至伯醛的反应仍然对烯烃显示出极大的Z-选择性。 相比之下，（亚烷基-烷基二苯基正膦（图1（b））通常显示出非常显着降低的Z-选择性; 与伯醛的一些反应甚至显示出中等的E-选择性。亚烷基丁基二苯基正膦（图1（c））显示出与亚烷基三苯基膦相当的Z-选择性。（亚烷基）-烷基二苯并膦（图1（d））显示出极高的E-选择性。 对所有这些非稳定化叶立德的反应的普遍适用的观察结果是，对于与叔醛反应的特定内鎓盐，Z-烯烃的选择性最高，而与伯醛的反应显示出最高的E-选择性。

列表1观察到的代表性叶立德反应的选择性趋势的总结。 EWG =吸电子基团（例如C（O）R，CO2R，SO2R，CN等）; R，R1，R2 =烷基; X =芳基或烷基。 我们在自己的研究过程中（未发表）使用甲基二苯基膦衍生的稳定化叶立德来观察到这一点。                            

最常遇到的半稳定化的稳定化叶立德的Wittig反应，即衍生自三苯基膦的那些，对一种异构体或另一种异构体通常不是非常具有选择性。因此，烯丙基或亚苄基三苯基膦（图1（e））通常反应得到大致相等比例的E和Z烯烃，而半稳定的烷基二苯基膦衍生的叶立德（图1（f））显示中等且在某些情况下非常高的E-具有两个或多个被烷基取代的P-苯基的半稳定的叶立德（图1（g））4以及衍生自甲基二苯并膦的那些（图1（h））60显示出特别高的E-选择性。与非稳定化叶立德一样，一般观察适用于对于给定的半稳定化叶立德Z，对于与叔醛的反应，Z选择性最高，并且对于具有伯醛的反应，E选择性最高。

许多稳定的叶立德是空气稳定的并且可以分离和纯化，因此这种叶立德的反应通常使用预形成的内鎓盐进行，而不需要原位生成。衍生自三苯基膦（图1（i））和三烷基膦（图1（j））的稳定化叶立德的Wittig反应通常对极性非质子溶剂中的E-烯烃显示出非常高的选择性。 甲基二苯基膦衍生的酯稳定的叶立德（图1（k））显示降低，但仍然是主要的E-选择性。 在许多情况下，在稳定的叶立德在醇溶剂中的反应中观察到E-选择性降低甚至主要的Z-选择性。

3.提议的机制：根据实验证据进行描述和评估

在整个历史中已经提出了许多用于该反应的机制。 约翰逊在他对Wittig反应的评论中总共列举了8个.3大多数都是在实验证据的基础上排除的，但为了完整性，Johnson总结的每个机制提案都在这里进行了总结，并详细介绍了 与约翰逊审查后出现的拟议机制相关的工作。特别强调Vedejs及其同事的[2 + 2]环加成机制（案例8），因为它构成了对Wittig反应机制和甜菜碱机制（案例1）的现代理解的基础，因为 尽管有大量证据表明它尚未投入使用，但在文献出版物和有机化学教科书中仍然如此广泛。

3.1甜菜碱机制

基本特征：将叶立德亲核加成羰基形成甜菜碱（方案2中的偶极物种5;类似于羟醛反应），然后闭环至OPA（物种6）并将OPA分解成烯烃和氧化膦（参见方案2））。

在Wittig及其同事开发的这种机制中，有大量的实验证据表明甜菜碱中间体参与Wittig反应。 还没有相反的证据，对已经积累的观察到的现象的替代解释尚未得到承认。 通报甜菜碱基本原理的实验观察结果，这些观察结果的替代解释以及表明不参与甜菜碱的证据总结如下

ⅰ）观察表明甜菜碱的参与。最重要的证据来自于几种叶立德（由母体溴化鏻盐中的苯基锂产生）与羰基化合物在低温下的Wittig反应，其产生沉淀物，其在升温时产生烯烃和氧化膦，但如果用HBr处理则得到b- 羟基鏻盐（b-HPS，其实例为方案3中的物种7）。随后分离沉淀物并显示为甜菜碱-LiBr复合物（其已经通过光谱检测）

观察的替代解释。由于进行了上述实验，最终显示仅含有OPA的溶液（通过溶液的NMR监测证实）经历酸猝灭反应，得到b-HPS并与LiBr反应得到甜菜碱-LiBr络合物。因此，通过Wittig反应混合物的酸猝灭形成b-HPS，或形成甜菜碱-LiBr复合物不需要未复合的甜菜碱作为前体。

方案2 Wittig反应的甜菜碱机制

ⅱ）观察表明甜菜碱的参与。甜菜碱（以及因此的OPA）通过独立于Wittig反应的方式产生，或者通过环氧化物（具有确定的立体化学）与膦的亲核裂解，或通过b-HPS的去质子化（具有确定的立体化学），并且显示分解成烯烃。 和氧化膦（方案3（a））。 

方案3 （a）Schlosser和Christmann对衍生自非稳定内鎓盐的b-HPS去质子化的实验。（b）Schlosser's b-HPSs的Fischer投影，表明来自顺式-OPA的b-HPS是赤藓，并且来自 反式OPA是苏式的。

反驳/替代解释观察。环氧化物裂解和b-HPS去质子化实验必然产生甜菜碱，显然，甜菜碱产生OPA。 然而，虽然已经通过NMR观察到甜菜碱-LiBr复合物，但是在Wittig反应混合物中或在独立的甜菜碱生成实验中从未检测到未复合的甜菜碱。OPA也必须在甜菜碱的每个独立世代中产生，并且它们可以通过在这些实验中的溶液中的NMR和Wittig反应中检测。因此，必须涉及甜菜碱并且最终产生烯烃和氧化膦的实验并不意味着它们必须在从维特西应反应中的内鎓和醛到烯烃和氧化膦的途中参与。要被排除在Wittig中间体之外，如果甜菜碱具有比OPA相对更高的能量并且OPA存在合理的替代机制途径（其存在 - 机制8）就足够了。

图2 两个过渡态的图表导致红色甜菜碱的抗构象异构体，已被提议作为Wittig反应的动力学有利路径

（ⅲ）在Wittig甜菜碱机制的背景下对未稳定的叶立德的反应的立体选择性的解释。醛与亚烷基三苯基膦的Li无盐Wittig反应中普遍高的Z-选择性合理化是将内鎓盐加成到羰基中的结果，以产生抗甜菜碱（具有P-C-C-O二面体） 角度为180°，如图2所示。 在过渡态（TS）中导致抗甜菜碱的空间排斥最小化将决定在邻位R1和R2基团之间还应存在180°二面角，从而产生可以进行键合的抗赤藓甜菜碱。旋转到顺式构象并与cis-OPA环接近，最终导致Z-烯烃。 因此，提出高Z-选择性是由于动力学上有利于红色甜菜碱的形成。因此，提出高Z-选择性是由于动力学上有利于红色甜菜碱的形成。与此解释一致的是，赤丁基 - （1羟基-1-苯基丙-2-基）三苯基溴化鏻与二乙醚中的tBuOK的去质子化使得Z烯烃产物几乎完全，表明红霉素转化的高立体定向性（并因此不可逆性），在无盐条件下，Z-烯烃必须产生顺式-OPA（参见方案3）在Li存在下的类似实验显示出相当大的转化为E-烯烃（方案3），与在Li存在下进行的Wittig反应中观察到较低的Z-选择性一致。

反驳和替代解释。 存在的另一种解释（[2 + 2]环加成）与支持甜菜碱机制的所有观察结果一致，但也解释了甜菜碱机制无法解释的其他几个事实。这将在第3.8节和第4节中讨论。然而，在这一点上简要说明，根据甜菜碱的基本原理，非稳定叶立德的所有Wittig反应 - 甚至那些不是由三苯基膦衍生的反应 - 应该是不可逆的和高度Z选择性的。 事实上，衍生自其他膦的非稳定化叶立德的Wittig反应通常显示出很小的立体选择性，并且在一些情况下甚至观察到非常高的E-选择性。已经证明了这些反应的选定实例（显示低选择性的那些）的OPA形成的不可逆性。 因此，甜菜碱机制不能解释在非稳定化叶立德的Wittig反应中在动力学控制下的中等至低Z-选择性。 此外，某些非稳定的叶立德（主要是乙基 - 见后文）的反应是唯一已知在Li无盐条件下不可逆的反应。 同样有意义的是，OPA是非稳定化叶立德的反应中唯一可观察到的中间体，并且已经最终显示甜菜碱不参与二苯并磷杂质衍生的非稳定化叶立德的Wittig反应。

方案4通过环氧化物与膦的亲核裂解产生独立的甜菜碱。 在制定甜菜碱机制时，尚未明确排除从稳定的叶立德衍生到Wittig起始原料的OPA的逆转，因此原则上将被认为是可能性，如该方案所示

（ⅳ）在Wittig甜菜碱机制的背景下对稳定的叶立德的反应的立体选择性的解释。衍生自三苯基膦的稳定化叶立德的Wittig反应通常是高度E-选择性的。 在间氯苯甲醛存在下，三苯基膦与乙基 - 反式-2-苯基缩水甘油酸酯在回流的乙醇中反应，得到大量的间氯代肉桂酸乙酯（交叉产物）以及预期的乙酸Z-肉桂酸乙酯。这被解释为通过方案4中所示的机理发生。使顺式环氧化物达到相同的反应条件，得到E-肉桂酸酯和较小比例的交叉产物。

通过假定在这些叶立德的反应中动力学上有利的赤红甜菜碱和/或顺式-OPA的平衡增加的倾向来合理化这些观察结果，从而通过回复到Wittig反应物将使中间体平衡。 增加的逆转被认为是稳定的叶立子反应中中间体的更高稳定性和更长寿命的结果。如果这种情况属实，那么如果反式OPA对烯烃和氧化膦的不可逆分解比顺式OPA更快，或者如果OPA形成是不可逆的并且环的闭环更快，则应观察到更高的E-选择性。 甜菜碱比红色异构体。

反驳和反证据。 甜菜碱机制需要在稳定的叶立德的反应中可逆地形成甜菜碱和/或OPA以解释观察到的选择性 - 它不能解释在动力学控制下的E-选择性。 已经表明，衍生自酯稳定的叶立德的红细菌-HPS的去质子化立体特异性地分解为Z-烯烃（推测这必然通过赤型甜菜碱然后顺式-OPA发生）。由于Z-烯烃的甜菜碱和OPA前体都没有经历回复，因此这些酯稳定的叶立德的高E-选择性反应在动力学控制下。 因此甜菜碱机制不能在这些反应中起作用。 有关详细信息，请参阅第4节。正交叉导致方案4的环氧化物裂解实验在必须产生甜菜碱的条件下（并且在远高于通常用于Wittig反应的温度下）获得，并不意味着甜菜碱是必需的中间体。 稳定的叶立德的Wittig反应，特别是因为已经证明在这些叶立德的反应中在动力学控制下高E和高Z选择性都是可能的。

（ⅴ）在甜菜碱机制的范围内解释半稳定的叶立德的反应的立体选择性。三苯基膦衍生的半稳定的叶立德的反应显示很少或没有选择性（即相对于非稳定的叶立德的反应显着降低的Z-选择性）。 通过nBuLi（Li存在）在THF中使赤 - （2-羟基-1,2-二苯基乙-1-基）甲基二苯基鏻去质子化显示几乎完全立体特异性转化为Z烯烃，表明相应的Wittig反应可能在动力学控制下（ 见方案5）。然而，在活性醛间氯苯甲醛存在下，在乙醇中与乙醇钠一起使用相同的b-HPS的去质子化实验得到大量的交换产物，而形成的二苯乙烯显示出约90:10的Z / E比率。 表明在反应条件下赤藓甜菜碱或顺式-OPA显着逆转为内鎓和醛（参见方案5）。

这些结果以与稳定的叶立德的反应类似的方式合理化; 据推测，叶立德的稳定性增加（相对于非稳定的）转化为甜菜碱和/或OPA中间体，这被认为导致一种中间体向内鎓和醛的转化增加。 认为原料的回复不如在稳定的叶立德中那样普遍，因为衍生自后者的中间体应该更稳定并因此更长。与稳定的叶立德一样，如果反式OPA的产物分解比顺式-OPA更快，或者如果甜菜碱的环化是不可逆的，并且对于甜菜碱更快，则中间体的回复将导致更高的E-选择性。 而不是红色异构体。

反驳和反证据。 上文第（iv）点（稳定叶立德）的相同论点适用于此。 红色和苏-b-HPS的立体特异性分解（通过甜菜碱和OPA-后者通过NMR观察到）表明半稳定的叶立德的反应是不可逆的。与方案5的正交叉实验相关的是一份报告，至少在某些情况下，在低温下（即在OPA分解发生之前）向非稳定化叶立德的Wittig反应中加入甲醇会导致非常高的E-选择性。 在不存在甲醇的情况下（或者如果在加热至室温后加入），反应将显示出高的Z-选择性

3.2 BergelsonBergelson的''C-P-O-C''甜菜碱机制

重要功能。在叶立德的磷上羰基氧的亲核攻击产生''C-P-O-C''甜菜碱（带有碳原子上的电荷），然后闭环至OPA并将OPA分解成烯烃，如方案6所示。Schneider提出了类似的建议，该建议考虑了拟议过渡态（TS）中磷的三角双锥体几何。他假定在非稳定化叶立德的反应中观察到的Z-选择性是导致这种TS的空间效应的结果。

反对这种机制的证据。由于在羰基碳上产生正电荷，因此羰基在磷上的速率决定性攻击应显示羰基反应物的负ρ值。然而，实验发现羰基化合物在所有叶立德类型的反应中显示出Wittig反应的正ρ。此外，在Wittig反应中通过NMR没有观察到偶极中间体。

3.3施韦泽机制

重要功能。基于观察到某些半稳定和稳定的鏻叶立德和共轭羰基化合物在醇溶剂中反应得到乙烯基膦氧化物以及预期的烯烃和氧化膦产物，Schweizer等人。 提出在这种介质中，这些反应物最初形成甜菜碱，它被醇质子化，然后被净水消除，得到乙烯基鏻盐8。这可以通过醇盐或氢氧化物在磷上发生亲核攻击。 得到的烷氧基或羟基鏻盐可以将乙烯基作为烯烃排出，得到三苯基氧化膦（预期的Wittig产物）或苯，得到乙烯基氧化膦9.参见方案7。

方案5 对来自半稳定叶立德的b-HPS进行去质子化实验

方案6 替代甜菜碱机制

方案7 提出在醇溶剂中形成Wittig反应和乙烯基膦氧化物的机理

方案8 提出的在醇存在下通过β-羟基叶立德异构化的机制

反对这种机制的证据。磷的亲核攻击应导致磷的构型至少部分反转。 已经表明，（亚苄基）乙基甲基苯基正膦与苯甲醛的Wittig反应得到氧化膦，其在磷在醚溶剂中保留构型，而在乙醇中相同的反应（其中内鎓盐由母体鏻盐产生，使用乙醇盐）。 在Schweizer的论文发表之后显示，继续保留磷的配置。 因此提出通过OPA形成（来自甜菜碱）形成Wittig产物并通过单独的途径形成乙烯基氧化膦。

已经表明，至少在某些情况下，在低温下（即在OPA分解发生之前）向不稳定的叶立德的Wittig反应中加入甲醇会在反应中产生非常高的E-选择性，在没有甲醇的情况下 （或者如果在升温至室温后加入）显示出高的Z-选择性。这被认为是由OPA和甲醇形成b-HPS，并且通过甲醇盐使b-HPS去质子化以得到b-羟基的结果。 叶立德（方案8中的10），其可以通过质子转移从羟基到内鎓碳重新形成OPA（非立体特异性）（参见方案8）。 在Schweizer等人的研究中可能产生乙烯基鏻盐。 由OPA而非甜菜碱与乙醇的反应产生

3.4奥拉的单电子转移机制

重要功能。在非稳定叶立德与金刚烷酮，4-羟基金刚烷-2酮，双环[3,3,1]壬烷-9-酮或二苯甲酮的回流溶剂中尝试Wittig反应，得到羰基还原产物（醇）和鏻盐作为唯一产品 后处理后，或除Wittig产品外。基于这些观察，提出Wittig反应通过单电子转移机制进行，即电子从内鎓盐转移到羰基化合物，最初产生紧密的自由基离子对，假设与P-平衡。 O键合的双自由基物种（参见方案9），其随后形成甜菜碱然后形成烯烃。在空间庞大的叶立德中，亚丙基三苯基膦和二苯基亚甲基三苯基磷杂环戊烷的反应中，醇的形成特别有利。氢源是反应溶剂，因为在甲苯中的反应产生苄基化的甲苯。 Yamataka及其同事也提出了单电子转移机制，基于他们观察到异丙基三苯基正膦与具有14C标记的羰基的苯甲醛的反应没有显着的动力学同位素效应。

方案9 提出的Wittig机制的机制涉及从叶立德到羰基物种的单电子转移

反对这种机制的证据。在Vedejs和Peterson的评论中描述了许多关于Wittig反应中激进参与的测试。其中一个在此复制。环丙基甲基自由基开环的单分子速率常数非常大（方案10（b））。类似地，如果从方案10（a）中所示的Wittig反应物形成自由基离子（参见路径B），那么将发生异常快速的环裂解。相反，该反应以高产率得到预期的Wittig产物，具有预期的高Z-选择性（参见方案10（a），路径A）。这强烈暗示电子转移不是Wittig反应机理的固有部分，尽管电子 在合适的实验条件下，在合适的Wittig反应物之间可以进行转移。在可能的情况下，这可能导致副产物的形成。 在他们的一篇出版物中，Vedejs和Marth列出了一系列反应的例子，如果激进物种参与这种机制中提出的方式，应该给出衍生自自由基反应的产物，而是反应得到正常的Wittig产品。

3.5 Bestmann的''P-O-C-C''甜菜碱机制

重要功能。叶立德和羰基的直接顺式选择性环加成使得OPA在磷中心三角双锥体的轴向位置具有氧（尽管没有提出顺式选择性的理论基础），然后对磷进行假旋转以在赤道位置放置氧随后裂解P-C键，得到''P-O-C-C''甜菜碱，最后断裂C-O键，得到烯烃和氧化膦，如方案11所示。来自非稳定叶立德的甜菜碱被认为是非常短暂的，因此很快就会分解成Wittig产品，而碳负离子碳上具有稳定基团的甜菜碱（即来自稳定的内鎓盐）被认为是由于 负电荷的稳定性更大，因此在C-O键断裂发生之前可能发生围绕C-C键的旋转，从而产生E-烯烃。

反对这种机制的证据。OPA的形成已经显示出对所有叶立德类型的Wittig反应都是不可逆的和立体特异性的，除了一小组明确定义的反应（非稳定的叶立德;参见4.1节（i））通过b-的立体定向分解 HPS要烯烃。 因此，在OPA形成后，

方案10（a）测试Wittig反应中自由基物种的参与情况，（b）环丙基羰基自由基的开环速率

中间体不能平衡（除了4.1节（i）中详述的情况外），方案12中所示的甜菜碱等中间体不能参与Wittig反应。

3.6麦克尤恩的自旋双配对机制

McEwen及其同事提出了两种机制，涉及最初形成自旋配对的双自由基中间体，随后将其封闭至OPA（见方案12）。

重要功能。第一种机制涉及具有C-C键和磷和氧各自的未配对电子的实体，可能是通过将一个电子从每个C = O和P = C键转移到新的C-C键中形成的，并且分别将来自每个键的剩余电子移动到氧和磷上。第二个涉及P-O键，其中两个以碳为中心的类固醇由类似的过程形成（这与Olah的机制不同，其中建议在P-O键合发生之前发生从内鎓向羰基的电子转移）。由于在双自由基中间体中内鎓盐和醛的正交接近，假定动力学上有利的途径有利于顺式-OPA的形成，这被认为是非稳定的叶立德的短寿命，而它对于稳定的叶立德来说会更长寿，因此可能经历键旋转以产生反式OPA和E-烯烃。

反对这种机制的证据。涉及C-C键合双自由基的第一种情况可以通过相同的实验排除，该实验避免甜菜碱参与非稳定化叶立德的反应（在3.1节（iii）中提到，并在下面的4.2节中充分讨论）第二，涉及P-O键合的双自由基，可以排除出于Bergelson-Schneider机制所引用的相同原因（见上文第3.2节），特别是该机制可预测负面的事实。 Wittig反应中羰基化合物的r值，其中观察到正值。 此外，没有证据表明支持任何一种拟议的双自由基中间体的存在。

3.7 Schlosser环加成机制

Schlosser和Schaub提出通过[2 + 2]环加成的叶立德和醛形成OPA，其机械细节与Vedejs和Snoble的原始提议略有不同，后来由Vedejs和同事提出（见3.8节）。

方案11 Wittig反应的Bestmann机制

重要功能。动力学上有利的形成OPA的TS被假定为平面的，具有关于磷的三角双锥形几何结构（即，关于磷的取代基发生完全重组到新的几何形状）。推测取代基α-取代基影响P-苯基的排列（1-2相互作用），使得羰基取代基与磷取代基（1-3相互作用）的空间相互作用大大增加。 TS导致trans-OPA（参见图3（a））而不是顺式选择性TS（图3（b））。 这意味着顺式OPA在动力学上会受到青睐 - 因此它在非稳定叶立德的Wittig反应中优先形成。

图3

反对这种机制的证据。基于上述环加成反应TS的基本原理，顺式-OPA应该是热力学最稳定的OPA异构体。 然而，没有已知的反式-OPA异构化为顺-OPA的实例（无论是通过逆转为Wittig反应物还是其他反应）。 在此基础上可以得出结论，反式OPA在热力学上优于顺式OPA，这是直觉上敏感的，因为前者应具有相似的1-3空间相互作用，但与后者相比显着降低1-2相互作用。因此，环加成TS不能是类似产物（即它必须是早期的），否则它将是反式选择性的，因此不能具有关于磷的取代基的三角双锥体排列 - 这对于解释选择性而言是固有的。 Schlosser机制。 此外，在该机理的背景下难以使稳定的叶立德的反应中的E-选择性合理化，涉及因为它确实指导OPA形成，因为已经证明OPA形成对于所有叶立德类型的反应是不可逆的。 虽然解释在该机制背景下观察到的选择性的理论基础与所有实验观察结果不一致，但它接近目前公认的机制，因为它涉及通过直接[2 + 2]环加成的叶立德和醛形成OPA。

方案12 在OPA形成之前涉及自旋配对双自由基中间体的机制

3.8 Vedejs环加成机制

Vedejs和Snoble是第一个推进叶立德和醛的直接不可逆环加成以产生OPA的提议，然后是OPA的不可逆和立体特异性环化反应，得到氧化膦和烯烃。

方案13 Vedejs的不可逆[2+ 2]环加成机制

后来，引用了确定所有Li无盐Wittig反应都不可逆转的证据（参见4.1节），Vedejs及其同事详细阐述了[2 + 2]环加成机制，包括产品立体化学的详细信息。 烯烃在环加成步骤的TS处决定（参见图4）。尽管在环化反应发生之前形成C-顶端OPA（来自更稳定的O-顶端假阳性）或实际上任何特定的OPA假阳性的必要性，但没有具体说明环化反转机制的细节。质疑。 实际上，直到最近才出现了明确的计算和实验结果，这些结果揭示了机制这一部分的难以捉摸的细节（见第4.3节）。在任何情况下，它是OPA中间体中引起的立体选择性的起源，这是最令人感兴趣的，因为这种立体化学在分解后恰好保留在烯烃产物中，这是Vedejs及其同事工作的主要焦点。

图4

醛与非稳定的亚烷基三苯基膦的反应被认为是通过早期褶皱TS（意味着羰基CQO键和内鎓P-C键以相对大的角度彼此接近）进行的，其中键形成和关于原子的再次杂化。成形环处于早期阶段（见图4（a））。 与叶立德中的磷结合的四个取代基保持在TS中关于磷的近似四面体排列的事实对TS的形状具有特别的影响。 磷取代基的这种配置意味着内鎓和醛的平面接近是不利的，原因有两个 - 首先，一个P-苯基必须朝着形成P-O键的方向突出，其次存在这样的可能性：磷取代基和醛取代基之间的大的1-3空间相互作用。如果羰基上的大取代基置于假赤道位置且取代基中的取代基是假轴向，则褶皱可以减轻这两种不利的相互作用，并使1-2空间相互作用（醛和取代基之间的相互作用）最小化。 环。 这种精力充沛的TS导致顺式OPA。 无论是褶皱还是平面，最低能量反式选择性TS必然会显着更高。**因此，认为顺式OPA在动力学控制条件下选择性地形成，并且通过以下方式不可逆地和立体特异性地分解为Z-烯烃和氧化膦SYN-裂环。

Vedejs及其同事提出了稳定叶立子的反应，以进行后来的过渡态，其中反应中心的键形成和再次杂化得到推进（见图4（b））。 关于磷（包括羰基氧）的取代基的几何结构在这样的TS中接近三角双锥体被推测为意味着1-3相互作用将不那么显着，因此去除了TS起皱的驱动因素。因此，平面方法被认为是非常可能的，并且鉴于债券形成的更先进性，可能有利于褶皱。 平面反式选择性TS中的1-2空间相互作用自然低于平面顺式选择性TS，其将显着受到R1和R2之间的扭转应变的影响。反式OPA选择性地且不可逆地形成，因此在OPA的环化反转后可见对E-烯烃的高选择性。Vedejs针对不同叶立德提出的环加成机制也可用于解释在具有不同磷取代模式的叶立德的反应中观察到的选择性。 Aggarwal，Harvey及其同事的计算结果表明，该机制的细节与实验观察结果一致，但有一个例外。他们提出在稳定的叶立德的反应中的反式选择性环加成TS是褶皱的，以考虑偶极子沿叶内酯C-R2和醛C-O键的相互作用的影响。

该机制的更精细细节，包括与机制第二步有关的未解决问题，特别是有利于它的实验和计算证据，将在下一节中详细描述。

4. Wittig反应的现代机理解释

考虑到鏻叶立德和醛的反应如何进行以使烯烃和氧化膦进行，有许多问题需要回答。这些包括：

i）反应是动力学还是热力学控制？

ii）首先形成的中间体的性质是什么？ 已经提出了许多，但氧杂四元环和甜菜碱是唯一能够提供足够实验证据以使其获得广泛认可的产品。

iii）观察到的Z/ E选择性模式的起源是什么？ 这与前两点有着内在的联系。

iv）最近，氧杂四元环中间体分解成烯烃和氧化膦的过程受到质疑。这个过程是否涉及两个步骤 - 对“C-顶端”中间体进行假旋转，然后进行环化反应 - 或者只进行一步（环化反应），而不形成中间体（s）？

4.1 Wittig反应中动力学控制的操作

在这个问题上可获得的实质性证据强烈表明，除了少数例外情况外，无盐的Wittig反应不可逆转地进行。 下面给出了已经提出的证据，暗示动力学控制的操作在三种主要内鎓盐中的每一种的反应中。 还将描述其中已显示热力学控制在无Li-盐反应中操作的例外情况。

（i）非稳定的叶立德。通常认为，氧杂四元环必须在沿着反应坐标的某一点发生，从鏻叶立德和醛到烯烃和氧化膦作为中间体或TS。 在非稳定化叶立德的反应中，氧杂四元环已被证明是唯一可观察到的中间体。在这样的反应中也证明了Wittig反应的最后一步是将氧杂四元环分解成烯烃和氧化膦，因为氧杂四元环分解的速率等于烯烃形成的速率（即这是一级过程），并且因为氧杂四元环的非对映异构体比率通常与衍生的烯烃的非对映异构体比率相匹配。

如果动力学氧杂四元环顺式/反式比（通常通过低温31P NMR测定）与通过加热氧杂四元环产生的烯烃的Z / E比相同，则建立Wittig反应中的动力学控制的操作。 令人惊讶的是，很少有动力学控制以这种方式得到绝对证明的例子。应用Wittig反应的氧杂四元环中间体的低温31P NMR监测的许多实例已用于证明氧杂四元环在涉及芳族或叔醛和/或烷基三烷基鏻的反应中的平衡操作（参见后面的讨论）。然而，通过低温31P NMR证明了在表1中所示的Wittig反应中产生的氧杂四元环非对映异构体的立体特异性转化为烯烃，这意味着在这些反应中进行动力学控制。

表1通过直接比较OPA顺/反和烯烃Z / E比例，证明了其动力学控（和OPA的立体定向分解）的Wittig反应.a X =卤化物反离子                       

 如表1中的条目1所示，在己醛与正丁基三苯基膦（使用LiHMDS产生）与Z和E的5.8：1混合物反应中产生的氧杂四元环的立体特异性转化（顺式/反式比为5.8：1）。 已经报道了4-烯。这与已经证明LiBr对Ph3P=CHCH3和PhCH2CH2CHO的反应中氧杂四元环形成的立体选择性产生影响的事实是一致的，但是如果添加到预形成的溶液中则不影响由这些反应物形成的氧杂四元环的立体化学比率。氧杂四元环给予甜菜碱LiBr复合物。 这些观察结果表明，即使在Li +存在下，氧杂四元环的形成在脂肪醛的反应中也是不可逆的，并且这些反应中Z-选择性的降低是由于Li +对氧杂四元环初始形成的影响。

OPA通常对空气和温度敏感。 暴露于（相对）高温的分解产物是烯烃和氧化膦，因此在低温下，衍生自非稳定的叶立德的OPA在动力学上是稳定的。如果OPA的磷受到在五元环中的限制，如在二苯并膦（DBP）衍生的OPA中那样，那么OPA在室温下是动力学稳定的，并且需要加热以诱导烯烃形成。这种OPA可以方便地在室温下进行光谱监测，因此它们已经用于许多研究中以阐明Wittig反应机理的细节。 DBP衍生的OPA已经由Wittig反应（例如来自图5（a）中所示的内鎓盐）和b-HPS去质子化（例如图5（b）中所示的b-HPS）产生。它们也被用于类似的半稳定叶立德反应研究（见4.1节（ii））

图5 （a）（亚乙基）乙基二苯并膦，s9（b）赤 - 或苏（3-羟基-4,4-二甲基-5-苯基戊-2-基）乙基二苯并碘膦碘化物，掺入二苯并膦（DBP）体系。

如表2所示，通过低温1H和31P NMR证实了通过独立于Wittig反应的过程产生的单个OPA异构体（通过使用钠或钾碱使b-HPS去质子化，其瞬时产生甜菜碱，然后是OPA）。 对烯烃进行立体定向分解。

表2  已经证明对两种异构体或赤式异构体均进行立体特异性分解的羟基鏻盐

另一种独立于Wittig反应产生OPA的方法包括用二苯基磷化锂开环SN2环氧化物，得到b氧化膦，用甲基碘将其季铵化，得到甜菜碱，从而得到OPA。 顺式环氧化物通过反式OPA显示通过该方法立体特异性地得到E烯烃，而反式环氧化物通过顺式OPA立体特异性地得到Z-烯烃。 后者如方案14所示

从这些结果可以得出结论，OPA的形成是不可逆的，因为顺式和反式异构体在无Li盐的条件下不相互作用，并且OPA分解成烯烃和氧化膦是立体特异性的，不可逆的，并且通过裂环作用。 因此，烯烃Z /E比与动力学OPA顺/反比相同，并且烯烃产物的立体化学在从起始材料到OPA的步骤中的TS中决定。

方案14 反应体系，其中OPA是通过二苯基磷化物的环氧化物的亲核清洗剂和所得膦的季铵化产生的，并且显示出立体特异性地分解成烯烃。

存在一些例外情况，其中在OPA和烯烃的非对映异构体比率之间观察到不对应-这被称为“立体化学漂移”。 在迄今为止观察到的所有立体化学漂移的情况下，E-异构体在烯烃非对映异构体比率中比在反式异构体中具有OPA顺式/反式比率更受青睐。 E-烯烃生产的增加不能是其更高稳定性的结果，因为OPA分解是不可逆的，因此它必须是由于优先（并且可能是不可逆的）形成更热力学上更有利的OPA异构体，反式-Opa。

在某些情况下，立体化学漂移与Li +的存在有关。 如上所述，Li +的存在影响了亚烷基三苯基正膦与脂肪醛反应中OPA形成的立体选择性（较高[Li +]导致更多反式-OPA70），但这些反应仍然是不可逆的.65,70同样，OPA非对映异构体 在Li +（有利于反式-OPA）存在下，丁烯基三苯基膦与苯甲醛的反应比例在不含Li盐的条件下不同，但在Li +  - 和Li +存在下，初始比率在低温下保持恒定条件。只有当Li +存在的反应混合物升温时才发生立体化学漂移，导致观察到从OPA到烯烃（有利于E-烯烃）的非对映体比率的变化。 无Li盐的情况没有表现出立体化学漂移（如已经陈述的;参见表1条目1）。 正交叉实验表明，在Li +存在下，亚烷基三苯基正膦与苯甲醛反应的上述实施例中顺式-OPA向反式OPA的转化涉及OPA与内鎓和醛的反转。因此，在非稳定的叶立德与苯甲醛的反应中，Li +对OPA的初始形成的立体选择性起作用，并且在长链烷基化物的反应中产生立体化学漂移的作用，否则其将在动力学控制。 Li +在立体化学漂移过程中的作用可能与甜菜碱 - 卤化锂络合物的形成有关，该络合物已从非稳定化叶立德的反应中分离出来。存在一种报道，其中甜菜碱LiBr复合物已经在半稳定的内鎓盐的反应中形成并经历Wittig反转，如通过正交叉实验所判断的。

图6 赤-（3-羟基-4,4-二甲基-5-苯基戊-2-基）三乙基碘化鏻

还有一小组明确定义的Wittig反应 - 均涉及非稳定的叶立德 - 在Li无盐条件下呈现立体化学漂移（“Li+  - 无立体化学漂移”）。 Li +  - 立体化学漂移仅观察到烷基三烷基鏻与叔醛或芳醛反应中产生的OPA，以及芳香醛与三苯基膦，乙基二苯基膦和P-苯基-5H-二苯并膦的乙基反应。在三烷基鏻烷基化物的反应中，反式-OPA的增加以顺式异构体为代价发生在低于该温度的OPA环化转化为烯烃和氧化膦的温度下，因此可以通过NMR监测。 这些实验代表了在行动中观察到立体化学漂移的唯一实例。在乙基与芳香醛的反应中，OPA顺式/反式比率随着时间低于或高于烯烃形成的温度的时间不变，因此通过比较动力学OPA顺式/只能检测到立体化学漂移。 反式和烯烃Z / E比率。

方案15 （a）赤式和苏式（1-羟基-1-苯基 - 正丙-2-基）三苯基溴化鏻的混合物的去质子化，（b）赤型的去质子化（1-羟基-1-苯基-N-戊基） -2））三苯基溴化鏻，（c）正丁烯基三苯基膦与苯甲醛的Wittig反应

一个说明观察立体化学漂移的例子是Vedejs等人的实验。 涉及图6中所示的赤-β-HPS的去质子化，在-78℃。预计该反应仅产生在乙烯基三乙基正膦和2,2-二甲基-3-苯基丙醛的Wittig反应中产生的顺式-OPA。然而，观察到加热至-40℃时的反应混合物由顺式和反式OPA的80:20混合物组成。在升温至5℃时，观察到反式-OPA的量以顺式 - 代价为代价增加。OPA，同时也发生少量烯烃形成。 在>- 30℃下，OPA分解为烯烃和氧化膦，最终Z / E比为17:83。还分离出一些2,2-二甲基-3-苯基丙醛，表明其与叶立德和醛反转。在涉及在氯代苯甲醛存在下使相同β-HPS去质子化的实验中观察到交叉产物，证实了逆转。这种逆转中的至少一部分可能是由于β-HPS去质子化后短暂产生的甜菜碱的逆转，但鉴于OPA顺式/反式比率在通过后观察到的变化，必须参与OPA逆转。一段时间温度升高。该β-HPS的苏式非对映异构体立体特异性地分解为E-烯烃。

通过一系列交叉实验证明，立体化学漂移在亚乙基三苯基膦与苯甲醛的反应中起作用。这些反应物产生的OPA的异构体比率随时间低于30℃保持恒定。 当在低于该温度下进行反应的光谱监测时，没有观察到交叉产物。在这种情况下，OPA异构体的平衡机制最终显示为涉及向Wittig起始材料的环化反应。通过以下实验证明了这些反应物的无盐无OPA平衡：其中赤藓和苏（1-羟基-1-苯基丙-2-基）三苯基溴化鏻的3：1混合物的去质子化产生2：1的混合物。 Z和E-1苯基丙-1-烯，如方案15（a）所示。

与前一实施例和同一研究相关，显示b-HPS红 - （1-羟基-1-苯基 - 正戊-2-基）三苯基溴化鏻（参见方案15（b）和表2第5项） 如上所述，在方案15（b）的反应中产生的OPA在苯甲醛+的无盐的Wittig反应中也形成具有非常高的顺式选择性的OPA。 n-丁烯基三苯基膦，其分解立体特异性地进行，或者立体化学漂移可忽略不计（参见方案15（c）和表1条目2-4）.70因此，似乎大多数类型的烷基化物与苯甲醛的反应在动力学控制下; 只有某些乙基和亚烷基三烷基正膦显示出可逆性。

值得注意的是，到目前为止所观察到的所有立体化学漂移都涉及以顺式-OPA为代价产生增加量的反式OPA，或产生比反式OPA更大比例的E-烯烃。 OPA。换句话说，立体化学漂移总是导致反式OPA的比例增加，因为E-烯烃必须由反式-OPA产生，并且烯烃形成是不可逆的。一个明显的结论是反式OPA在热力学上是有利的;这一观点得到证实，反式OPA通常需要更高的温度才能使它们分解成烯烃和氧化膦而不是它们的顺式对应物.因此，在Wittig反应中产生的Z-烯烃的比例总是代表在反应的第一步中产生的顺式-OPA的比例下限。换句话说，对Z-烯烃的高选择性直接指示动力学控制，并且不能“错误地”发生（即由于平衡），只要顺式-OPA确实是热力学不利的。

（ii）半稳定的叶立德。通常，通过低温NMR检测衍生自半稳定的叶立德的OPA是不可能的。 因此，不能建立动力学非对映异构体OPA比率以与最终烯烃Z / E比率进行比较。 然而，在一种情况下，已经报道了在半稳定化叶立德的Wittig反应中产生的OPA。 如方案16所示，环己烷甲醛与苯基二苯并膦衍生的半稳定的内鎓烯丙基亚甲基苯基二苯并噻唑在THF-ds中在-78℃反应得到OPA（31P NMR d=72ppm），其在-50℃以上分解为1-环己基-1，3-丁二烯，Z/E = 5:95。

这种“约束”的OPA（其中磷原子是四元和五元环之间的螺旋中心）在动力学上相对稳定（与其他半稳定的叶立德衍生的OPA相比）因为增加的键角应变被诱导 在从OPA到氧化膦的磷环中。 这有效地提高了OPA分解成烯烃和氧化膦的屏障，甚至可以降低OPA形成的屏障。

方案16 烯丙基苯基二苯并膦与环己烷甲醛的维生素反应

除了在半稳定叶立德的Wittig反应中光谱观察OPA的可能性之外，由于上述单一的例外，用这种叶立德2的交叉实验没有给出有意义的结果，因为半稳定的叶立德的反应进行得如此之快以至于反应在加入交叉内鎓盐或醛时已经完成。因此，在半稳定叶立德的Wittig反应中进行动力学控制操作的证据需要从Wittig反应以外的来源产生OPA，并且证明顺式特异性转化（a）顺式或反式-OPA前体至Z或分别为E-烯烃，或（b）已知非对映异构体比率的前体与烯烃的相应Z / E比的混合物。 已经通过由（i）b-HPS通过去质子化形成烯烃或（ii）环氧化物通过磷化物的亲核环裂解然后质子化醇盐然后磷的季铵化来形成半稳定的叶立德的反应。 两种方法都可能在短时间内形成甜菜碱和OPA，并且已经在4.1节（i）中描述了与非稳定化叶立德的反应有关。

这些方法中的每一种都受到甜菜碱生成在OPA形成过程中固有的事实的影响。 在Wittig反应中形成OPA不一定需要甜菜碱的中间体。 可能存在涉及b-HPS去质子化或环氧化物的亲核裂解的实验中的方法，其不一定在Wittig反应中操作，这导致OPA顺式/反式比率与起始材料的非对映异构体比率不同。 例如，瞬时形成的甜菜碱离解成叶立德和醛（“甜菜碱逆转”），以及这些Wittig起始材料的非特异性重组以产生OPA可以在任一类型的实验中发生，而Wittig反应不一定形成甜菜碱。同样在β-HPS去质子化实验中，存在形成b-羟基叶立德的可能性（通过α-碳的去质子化，而不是b-羟基的去质子化），然后经历非立体特异性质子转移以形成甜菜碱，因此OPA。后一种方法已被证明在相应的实验中发生，当涉及使用强碱时衍生自稳定化叶立德的β-HPS时（参见4.1节（iii））。在每种情况下，OPA混合物的立体定向分解改变了非对映体比率具有与初始β-HPS赤型/苏式比率或环氧化物非对映异构体比率不相同的Z / E比的烯烃产物可能被错误地解释为表明OPA非对映异构体在相应的Wittig反应中的一些平衡的操作。立体化学漂移的明显操作的相同问题适用于涉及β-HPS去质子化的交叉实验。尽管有这些限制，但这些方法已经成功地用于证明在半稳定的叶立德的反应中OPA形成的不可逆性。

在烯丙基甲基二苯并膦与环己烷甲醛的反应中产生的顺式和反式OPA分别通过异丙基和苏型b-HPS 11和12的去质子化在单独的实验中独立合成（见图2）.同样地，顺式和反式OPA来自通过分别使β-HPS 13和14去质子化获得亚苄基甲基二苯并噻唑与环己烷甲醛的反应（参见图2）。 每个去质子化实验得到单一OPA（通过低温31P NMR评估），其立体特异性地分解成预期的烯烃异构体 - 即赤型β-HPS得到Z-烯烃，而苏-β-HPS得到E-烯烃。这些实验证明甜菜碱或OPA没有平衡，它们必须在从β-HPS到烯烃的途径中形成。 相应的Wittig反应必须在动力学控制下发生，因为每种可能的中间体的形成是不可逆的。

图2用于参考文献中描述的独立OPA生成实验的b-羟基鏻盐。 反离子Z是碘化物或三氟甲磺酸盐（三氟甲磺酸盐）

动力学控制也间接地显示在无约束的半稳定叶立德的反应中（即，叶立德的磷原子不是环系统的一部分），尽管如上所述，观察瞬态OPA中间体 在这些情况下，不可能通过NMR。 因此，将（2-羟基-1-苯基-2-苯基乙烯-1-基） - 甲基二苯基碘化鏻15与n-BuLi，NaHMDS和KHMDS各自去质子化，得到Z-烯烃立体专一性.用二苯基磷化锂处理二苯乙烯，得到 β-氧化膦中间体，其被甲基碘季铵化，导致烯烃的形成，可能是通过瞬时形成甜菜碱，然后如方案17所示，其经历了封闭至OPA。该方法显示进行反转 - 反式 -二苯乙烯。 氧化物得到Z-二苯乙烯，顺式二苯乙烯氧化物得到E-二苯乙烯。

方案17 通过亲核环裂解和所得b-氧化膦的季铵化，将（a）顺式 - 二苯乙烯氧化物立体特异性转化为E-二苯乙烯和（b）反式二苯乙烯氧化物转化为Z-二苯乙烯

这些结果表明，由非Wittig过程产生的半稳定叶立德衍生的OPA中间体没有相互转化（并且没有相关甜菜碱的相互转化，无论它们是否参与Wittig机制或 至少在Li无盐条件下。 这证实了OPA形成和OPA分解成烯烃和氧化膦都是不可逆的，至少在P-苯基-5H-二苯并膦衍生的半稳定叶立德的Wittig反应的情况下，并且在不受约束的Wittig反应的情况下也是最显着的。甲基二苯基膦衍生的叶立德与苯甲醛。

方案18 合成b-羟基膦，并因此合成b-HPS，其对应于稳定的内鎓盐的维tig希反应的酸猝灭产物，和赤藓-b-HPS向Z-烯烃的立体特异性转化。 R = Ph，CH2CH2Ph，c-C6H11或CMe2CH2Ph。

（iii）酯稳定的叶立德 通过NMR没有检测到来自稳定的叶立德的OPA，甚至没有检测到二苯并膦衍生的OPA。 因此，在这些叶立德的反应中操作动力学控制的证据依赖于红色或苏型β-HPS分别立体特异性转化为Z或E烯烃的证明。衍生自伯，仲，叔和芳醛的赤型-β-HPS和酯稳定的内鎓（乙氧基羰基亚甲基）甲基二苯基膦是通过将膦基烯醇化物[Ph2PCHCOOEt] Li加成醛，然后酸猝灭得到β-羟基膦而得到的，如同方案18中所示。通过柱色谱法分离赤式β-羟基膦，然后用三氟甲磺酸甲酯季铵化，得到赤型-b-HPS。使用由此获得的b-HPS的去质子化实验在THF和乙醇中进行。 DBU（1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯），均三甲基锂和KHMDS碱用于单独的实验中。 在加入碱后30秒，向反应混合物中加入2当量的对氯苯甲醛。 这种醛与OPA或甜菜碱可能逆转Wittig起始原料产生的任何内鎓盐反应，从而防止反转产生的反应物的重新组合。延迟加入p氯苯甲醛可防止其对甜菜碱产生任何影响，而甜菜碱必然会在b中短暂产生。 -HPS去质子化。 在使用DBU作为R = CH2CH2Ph，c-C6H11或CMe2CH2Ph的情况下，将赤型-H HPS转化为Z-烯烃（Z / E Z 98：2）时观察到高产率和立体特异性以及可忽略的交叉。在R = Ph的情况下观察到每种交联烯烃和E-肉桂酸酯的更大产量。在20℃下使用KHMDS在THF中的去质子化实验中，观察到交叉产物的产生相对于DBU-8的实验增加。 对于R = CH 2 CH 2 Ph的情况，R = c-C6H11为5％，R =CMe2CH2Ph为23％，R = Ph为48％。交叉烯烃的产生表明，叶立德衍生自Wittig起始材料的某种形式的逆转必须在场。 E-Cinnamate不能由任何OPA或甜菜碱逆转过程产生，因为内鎓盐被截获为交叉产物，并且显示不是由于在反应条件下Z-肉桂酸酯的异构化。

使用α-氘代赤型-β-HPS阐明形成交换产物和E-烯烃的途径（参见方案19）。 在“基础条件”下，α-氘代赤红-b-HPS在低温（78℃）下的去质子化产生了非常高比例的具有高氘含量的Z-烯烃，而在较高温度下则低得多 产生Z-烯烃的比例，其氘含量也低得多。 最重要的是，在任何情况下，在E-烯烃或交叉烯烃中都没有检测到氘。 这些观察结果与b-HPS去质子化产生的赤藓甜菜碱或顺式OPA的逆转没有一致，因为如果这种情况发生逆转，则E-烯烃或交叉烯烃应显示出一些氘含量。

方案19 在α-氘代赤型-β-HPS上的实验。 R = Ph，CH2CH2Ph，c-C6H11或CMe2CH2Ph

在解释实验观察结果（参见方案19）时，提出碱可以除去羟基质子（路径A）或α-氘（路径B）。 在前一种情况下，形成的甜菜碱反应产生顺式-OPA，因此得到具有完全氘含量的Z-肉桂酸酯。 在后一种情况下，产生了一种b-羟基叶立德（已经失去了它的氘），它可以通过质子转移（通过未知的机理）到b-羟基叶立德的任一面，产生赤藓或苏氨酸甜菜碱（后者是有利的）。这可以经历闭环以分别得到顺式或反式-OPA并因此得到无氘的Z-或E-烯烃，或者可以回复为内鎓和醛并因此转化为烯烃。在较高温度下更可能发生氘化（由于碱对酸性位点的较差区分），因此观察到更多的交叉产物和E-烯烃。 在产生的Z-烯烃中还存在较低比例的氘，因为其中一些氘衍生自非氘代赤红甜菜碱，其本身衍生自b羟基内鎓盐。在这些实验中单独保留Z-烯烃保留氘标记的事实证实顺式-OPA不可逆地形成并且它经历立体特异性分解成Z-烯烃。 这意味着OPA必然是稳定化叶立德的Wittig反应的最终中间体，无论其如何形成。

在这些去质子化实验中产生交叉烯烃（特别是涉及强碱的实验）表明在去质子化发生后很可能存在一些内鎓盐。上面已经解释了如何显示该内鎓盐不能衍生自OPA。 如果形成，则必须由甜菜碱或β-羟基叶立德中的C-C键断裂产生。 没有确切的证据证明哪个实体经历了内鎓和醛的逆转。 对于由初始赤型-b-HPS的羟基去质子化产生的红细胞甜菜碱，甜菜碱逆转不是问题，如在所有情况下完全没有氘标记的E-烯酸酯所证明的，但基于上述结果，原则上可能。如果甜菜碱反转确实发生，Vedejs和Fleck60给出的可能解释是弱碱（例如DBU）的b-HPS去质子化产生可以容易地环化成OPA的顺式蛋白酶旋转异构体，而涉及b-羟基叶立德或b-的质子转移。 强碱（例如KHMDS）的HPS去质子化可产生更易于逆转Wittig起始材料的旋转异构体

可以假设甜菜碱（无论是作为顺式还是反式旋转异构体产生）在Wittig起始材料的能量上坡，基于其通过OPA分解成内鎓盐和醛或烯烃和氧化膦的表观准备状态。当然，在非稳定化和半稳定化叶立德的Wittig反应中产生的OPA已被证明是那些反应中唯一可观察到的中间体，因此在这些情况下，OPA比甜菜碱更稳定。 由于顺式OPA通过上述实验显示不可逆地形成，并且非常快速地分解成烯烃和氧化膦，因此稳定的叶立德的反应中的E选择性不能是反式OPA的分解比那更快的结果。 顺式OPA。 甜菜碱参与稳定的叶立德反应的剩余可能性要求它们通过叶立德和醛平衡，并且与红色异构体相比，苏氨酸甜菜碱的闭环在动力学上是优选的。这将要求甜菜碱和OPA之间存在大的能量障碍。 鉴于b-HPS去质子化实验中烯烃形成的快速性，以及稳定的叶立德的Wittig反应的第一步（双分子步骤）是限速的，这似乎是不太可能的。 所有迹象表明在稳定的叶立德的反应中动力学控制的操作。由于甜菜碱机理不能解释动力学控制下的高E-选择性，因此可以得出结论，它在稳定的叶立德的反应中不起作用。

另一种（可能不太可能）形成交叉产物的可能性是，b-羟基叶立德本身可能与对氯苯甲醛发生Wittig反应，得到方案20中所示的OPA。该OPA可直接通过交联烯烃得到交联烯烃。消除非交联醛，或形成烯醇 - 烯酸酯，它本身可以消除醛。

由于b-羟基叶立德途径不能参与正常的Wittig反应，并且由于它在稳定的内鎓衍生的b-HPS去质子化实验中在没有强碱的情况下起到最小的作用，因此可以推断出衍生的红细胞HPSs 来自稳定的叶立德的化合物在去质子化后立体特异性地分解为Z-烯烃。因此，酯稳定的叶立德的Wittig反应中通常观察到的高E-选择性是由于形成反式-OPA的动力学偏好（即通向E-烯烃的途径），因为OPA分解成烯烃和氧化膦显示为 这些结果是立体特异性的，并且通常是不可逆的。在稳定的叶立德的反应中不可逆地形成反式OPA可以从顺式OPA不可逆地形成的事实推断，因为反式OPA通常在热力学上优于顺式OPA并且比顺式OPA分解更慢（除少数例外） ，表明trans-OPAs的环境逆转具有更大的障碍。

方案20 通过β’-羟基叶立德的Wittig反应形成交叉烯烃的假定机理

（iv）所有叶立德类型的Wittig反应中动力学控制的进一步证据。基于上文（i）至（iii）部分中给出的材料，可以得出结论，无论是否已明确证明OPA形成的不可逆性，任何主要形成Z-烯烃的Wittig反应都处于动力学控制之下。 Vedejs和Peterson对高Z选择性Wittig反应的评论有很多例子，因此不可逆转。

最近，我们已经证明，带有b-杂原子取代基的芳香族和脂肪醛的反应在与非稳定化，半稳定化和酯化的反应中系统地显示出对Z-烯烃（或其前体，顺式-OPA）的非常高的选择性。 缺乏适当放置的杂原子与相同的叶立德的类似醛的对照反应对Z-烯烃的选择性低得多，事实上在许多情况下这些反应是E-选择性的。 所有三种叶立德类型共有的这种反直觉效应的存在表明这些叶立德的反应不仅是不可逆的，而且更重要的是，它们具有共同的机制。

图7 用于在稳定的叶立德的Wittig反应中形成顺式-OPA的反应坐标图，具有TS几何图。

涉及上述b-杂原子 - 取代的醛的结果表明在所有叶立德类型的Wittig反应中OPA形成的一般不可逆性可以通过以下论证证明：让我们假设任何E-选择性Wittig反应是如此可逆形成顺式OPA的结果。因此，必须可以克服顺式-OPA向叶内醛的环化反应的阻挡层（图7中的DG‡1）。在b-杂原子取代的醛的反应中，反应物和OPA中间体的自由能类似于醛缺乏杂原子取代基的反应中的类似物种的自由能。如果可能的话，假设顺式OPA相对于这些反应中的反式异构体而言是热力学不利的，那么从反应物到OPA的路径上顺式选择性TS的能量必须低于E选择性反应。因此，在b-杂原子取代的醛（图7中的DG‡2）的反应中顺式-OPA向叶内醛的环化反应的活化势垒低于E-选择性反应。如果OPA逆转是E-选择性反应的立体选择性的重要因素，那么b-杂原子取代的醛的反应也应该是E-选择性的，但是在更大程度上。

4.2。Wittig反应中第一个形成的中间体的性质

使用苯基二苯并膦衍生的内鎓盐，异亚丙基苯基二苯并膦（参见方案21和方案22）已经最终证实了甜菜碱中间体（或McEwen和同事提出的自旋配对双C-C键合物质）在非稳定叶立德的Wittig反应中的不参与。衍生自该内鎓盐的OPA可以通过NMR检测。 由于五环环被迫跨越两个赤道位置会引起高环应变，因此它受到假旋应限制。具有跨越轴向和赤道位置的五元环的两种可能的OPA假转子在低温下互相充分缓慢，可通过31P NMR区分它们。通过观察异丙叉基苯基二苯并膦和3-苯基丙醛在-78℃下在Et2O中的Wittig反应（参见方案21）的31P NMR确定它们的平衡假降低比率为1.8：1。该Wittig的动力学OPA假降钙比（初始比率）通过在-109℃下将醛加入到内鎓盐中，观察到在Et2O中的反应为6.5：1，随后在-78℃下观察反应混合物的31 P NMR。

方案21 异亚丙基苯基二苯并膦与3-苯基丙醛的Wittig反应得到可通过NMR区分的OPA假降压药

方案22 β-HPS去质子化以得到可通过NMR区分的OPA假降压药

通过31P NMR在-78℃观察到在相应的b-HPS在Et2O中在-109℃（参见方案22）的去质子化中产生的动力学OPA假降解比，其通过31P NMR观察到，并且发现为1：4.2与Wittig反应中产生的动力学假阳性比不同，也与此温度下假降压剂的平衡比不同

对于该反应，在THF和CH2Cl2中的低温下也以类似的方式测定动力学OPA假白三聚体比率。 在每种情况下，发现由Wittig反应形成的OPA与通过b-HPS去质子化形成的OPA的比率不同。在每种情况下产生不同的动力学假阳性比率表明通过甜菜碱中间体不会发生通过Wittig反应形成OPA，至少在这些不稳定的叶立德的情况下。

除了这个非常确凿的直接证据表明OPA是Wittig反应中首先形成且仅有的中间体，上面提到的Wittig反应中动力学控制操作的非常实质的证据本身可以被解释为同样的事实的证据。 必须通过独立于Wittig反应的方法产生甜菜碱并因此产生OPA的实验已显示导致立体特异性转化为烯烃。由于动力学控制过程中的高E选择性（或对反式OPA的高选择性）不能在甜菜碱机制的背景下考虑，因此必须将其作为Wittig反应的可能机制打折扣。

最后，还应注意，在甜菜碱机理中，没有简单的方法来解释磷中取代基对每种内鎓盐类型反应选择性的影响。

4.3 Oxaphosphetane结构和环化反应机制

Westheimer关于顶端进入和离开的规则要求任何与磷形成三角双锥体物种的键必须首先将新的取代基置于顶端位点，并且当取代基从三角双锥体物种离开时，键断裂必须是如果最具电负性的原子占据顶端位点，则三角形双锥体物种可以最大程度地稳定化。取代基的这种排列导致HOMO尽可能低的能量.100基于这些概念，最稳定的OPA假降压药应该在顶端位点具有氧，并且在Wittig反应中形成OPA应该（至少最初） ）给予具有顶端氧的OPA的假阳性。 此外，通过P-C和C-O键的断裂将OPA分解成烯烃和氧化膦必须涉及其中环碳-3（以前是叶立德α-碳）位于顶端位点的实体，因此必然， 氧气在赤道部位。 长期以来一直认为这组约束需要通过伪旋转过程从最初形成的O-顶端OPA形成第二OPA中间体（具有顶端C）。可用的计算证据确实表明C-顶端OPA的形成是必要的.42由于上述原因，C-顶端OPA应该比具有顶端氧的OPA稳定，并且当然没有C-apical OPA。 在Wittig反应过程中用光谱法观察。 Vedejs和Marth质疑任何特定的假阳性（或一组假定子）的形成是否对最初形成的O-顶端OPA的分解机制至关重要。

最近，Lamertsma及其同事已经表明，三角双锥体物种中配体的排列可以通过由多个连续的Berry假旋转组成的过程在一个步骤中发生。 Gonza'lez，L'pezOrtiz及其同事已经表明，这些单步机制中的一个或多个极有可能在OPA的相互转换（立体化反应）中运行，与典型Wittig反应中产生的非常相似.40虽然至少存在一个例子。 手性内鎓盐的维生素反应，其中磷中心的手性保留在氧化膦产品中，Gonza'lez，Lo'pez-Ortiz及其同事的结果意味着磷的构型保留是在OPA立体反应比OPA分解快的任何Wittig反应中都不太可能。更重要的是，同一组已经在计算上显示OPA环化反应可以在单一步骤中发生而不需要形成C-顶端OPA中间体。 如果是这种情况，那么C-顶端OPA将不是反应坐标上的局部最小值，但仍会发生在从O-顶端OPA到环化反转TS的途径上。在任一情况下，用于环化反转过程的TS将是假三角双锥体实体，其中（细长的）P-C键处于顶端位置。发现OPA分解的计算和实验激活参数彼此紧密一致，为单步机制提供支持。

下面给出了已经积累的关于Wittig反应和OPA假旋转中产生的OPA结构的实验数据。

Vedejs和Marth能够通过低温1H NMR分析由于二苯并膦衍生的OPA的两种不同的假降压剂（见图3结构16和17），并证明这些假降压药在顶端位置具有氧气。这是建立的 通过评价13C NMR中的一键13C-31P偶合常数1JPC，对二苯并膦单元中的磷结合碳进行评价。 在这样的系统中，必须有一个碳顶端和一个赤道。实际上，通过低温13C NMR，出现了三个芳香族碳的信号，其与磷的耦合常数很小（小于20赫兹） - 诊断芳香碳在顶端位置或不直接与磷连接，因此不在三角双锥体中  - 和第四种芳族碳，显示与132Hz的磷偶合。 后者是以磷为中心的三角双锥体中sp2-杂化的赤道碳的特征。OPA环碳（d 54.5）决定性地显示1JPC= 82Hz，这表明以磷为中心的三角双锥体中的赤道脂肪族（sp3）碳。 这意味着溶液中最稳定的OPA具有图3中的结构16或17，但不具有结构18.在另一个出版物中，Vedejs和Marth通过低温1H和31 P NMR分析了由于两种不同的假日化剂引起的信号分辨率 另一种DBP衍生的OPA（如上面在方案21中所示），其中建立了顶端氧的存在。 这些数据被Vedejs和Marth，74和我们自己使用，以确定其他二苯并膦衍生的OPA（图3中的19-23）以及一些无约束OPA的例子也可能在顶端位置具有氧气。 他们喜欢的解决方案pseudorotamer。在具有内鎓盐-α13C标记的无约束OPA上收集的其他光谱显示OPA环中碳-3的1JPC值非常相似。

图3

Bangerter等。由于假白三聚OPA 24a和24b（见图3），并且在单独的实验中，通过低温31P NMR测定OPA假降压药25a和25b的信号。他们在OPA 25a和25b中为环碳-3建立了1JPC值86.7Hz，因此表明这些OPA的主要溶液结构在顶端位点具有氧。 在亚甲基上用13C标记的25a和25b的P-乙基的1JPC值分别测定为92.4和106.8Hz。 这些值是赤道sp3-杂化基团的特征，其导致烷基优先置于两个伪转子中的赤道位置。

在Vedejs和Marth以及Bangerter等人的研究中，每个OPA的假旋转速率通过解析的OPA伪转子的可变温度NMR光谱的线形分析建立。 结论是，在每种情况下，OPA假旋转速率相对于OPA分解速率太快而对分解速率具有任何影响。在含磷的三角双锥体的顶端位置具有P-O键和五元环P-C键之一的二硼膦衍生的OPA的假白色形式在热力学上非常强烈地优于其他可能的假定子。 任何二苯并膦衍生的OPA仅有两个假定子满足这些对磷取代基定位的限制，因此在这些OPA的31P NMR光谱中仅应预期（并观察到）最多两个主要信号。例如，假定子剂19和20是在（亚乙基）乙基二苯并膦与丙酮反应中产生的OPA的两种可能性（参见图3）。 该OPA（19/20）的13C NMR谱仅包含一组信号.这可能意味着19和20在溶液中经历快速相互转化，或者这两种OPA假转录体中的一种在溶液中非常有利。 其他OPA（21a / 22a和21b / 22b，见图3）也仅通过13C NMR显示单组信号。 由于与这些非常相似的OPAs的伪转子可以通过低温NMR解析，Bangerter等人的结论是，在每个OPA 19 / 20,21a / 22a和21b / 22b的情况下，两个可能的伪转子中的一个在溶液中占主导地位，并且假降压剂在低温下不会快速互变。

4.4． 如何在Wittig反应中观察到Z或E烯烃的选择性？ 解释当前接受的机制如何解释立体选择性

（i）实验证据摘要。（a）OPA是非稳定化叶立德反应中唯一可观察到的中间体。

（b）已证明甜菜碱和双自由基物种不参与这些叶立德的反应。

（c）已经证明了赤霉素和苏型甜菜碱的立体特异性转化，其分别衍生自半稳定的叶立德（由b-HPS或环氧化物产生）到Z和E烯烃。

（d）通过去质子化（可能通过红红甜菜碱）立体特异性地将二苯并膦衍生的赤型-b-HPS转化为顺式-OPA（其将由半稳定的内鎓盐形成），因此通过低温NMR观察到Z-烯烃。 这也已经用于将苏-β-HPS转化为E-烯烃。 在半稳定化叶立德的一次Wittig反应的情况下也观察到DBP衍生的OPA，并且证明其经历立体特异性分解成烯烃和氧化膦。

    （e）还观察到衍生自稳定的叶立德（并且由赤型-β-HPS产生）的赤型甜菜碱立体特异性转化为Z-烯烃。

（f）似乎可以安全地假设来自稳定的叶立德的反式OPA转化为E-烯烃是不可逆的和立体特异性的，因为在这样的反应中E-烯烃的形成通常是非常有利的，并且反式OPA通常比 他们的顺口同行。

（g）OPAs在Wittig反应坐标的某些点上是必须的（作为中间体或TS）。 已显示衍生自非稳定化叶立德的OPA的分解以与烯烃形成相同的速率发生。衍生自所有三种类型的内鎓盐的OPA已经显示出不可逆地和立体特异性地分解。 因此，已经表明OPA是Wittig反应中的最终中间体（无论其如何形成）。

图8 角度平面TS，褶皱角为0（b）TS，正褶皱，负褶角

（h）甜菜碱机制不能解释动力学E选择性。

（i）这些事实共同强烈表明OPA是在无盐的Wittig反应中形成的第一个形成且仅有的中间体。

（ii）非稳定化叶立德的反应选择性。 根据Aggarwal，Harvey和同事的论文中使用的惯例，当内鎓PQC键和醛CQO键平行时（即平面TS），TS的起皱角定义为01（见图8（a）））。 如果羰基CQO键和内鎓盐C-R2键之间的二面角小于平面TS中的相应角（参见图8（b）），则TS褶皱角为正。 如果二面角大于平面TS，则TS褶皱角为负（见图8（c））

以下是Vedejs关于非稳定化叶立德的Wittig反应机理的基本原理。亚烷基三苯基正膦（非稳定的叶立德）优先通过早期的褶皱过渡态反应，其中羰基取代基占据假赤道位置（参见图9（a））。 形成P-O和C-C键很长，并且关于环原子的再杂化不是特别先进的。 在该最低能量TS中，褶皱角为正。这种排列使羰基取代基和P-苯基之间的空间相互作用最小化（称为“1-3相互作用”，其中环位置的编号如图9所示），它们仍处于伪- 关于磷的四面体排列。它还导致羰基取代基和内鎓取代基之间的空间相互作用最小化（“1-2相互作用”），并且允许形成P-O键以避免必须在该方向上突出的P-苯基。 羰基接近内鎓盐。 如果在假轴位点，则内鎓取代基R2与羰基取代基（“1-2相互作用”）和P-苯基（“2-3相互作用”）的空间相互作用最小化 如图9（a）所示，该TS导致顺式-OPA和Z-烯烃。 Ph3P=CHMe和MeCHO在B3LYP / 6-31G *（THF）理论水平（使用具有THF介电性质的连续溶剂）的Wittig反应的计算证实这是最低能量TS，并且表明可能存在 两种非对映异构体TS中醛氧与一个P-苯基C-H键之间的稳定氢键相互作用。

与顺式选择性TS相反，对于亚烷基三苯基正膦的反应中最低能量反式选择性TS的精确几何结构没有清楚的描述。在假赤道位置具有内鎓α-碳取代基的可能的褶皱反式选择性TS（图9（a），其中R2和H交换在碳-2）将遭受大的1-2相互作用，因此将是不利的相对于顺式选择性TS。 可能的平面反式选择性TS如图9（b）所示。与上述顺式选择性TS一样，关于环原子的键形成和再杂化都不是特别先进-因此TS是早期的。 由于这些取代基的反式排列，在该TS中避免了羰基取代基和内鎓盐 - 碳取代基之间的1-2个空间相互作用。 然而，它不如顺式选择性TS稳定，因为其中一个P-苯基阻碍了羰基氧接近磷，并且由于羰基取代基R1与一个P-苯基之间存在大的空间相互作用组。与顺式选择性TS一样，在该TS中羰基氧和P-苯基C-H之间可能存在氢键。

5．结论

我们希望这次审查将导致对无盐Wittig反应的真实过程的广泛认可，这将反映在本科教科书的内容中。 应该描述在存在和不存在Li盐的情况下运行的机制之间存在明显区别的事实，并且特别是当Li-存在机制仍然有效时，现在无明确地知道无Li盐机制的事实。 未知应该明确说明。

总之：无Li-盐Wittig反应的第一步是不可逆[2 + 2]环加成以产生OPA。产物烯烃的立体化学在OPA形成期间设定。 [2 + 2]环加成TS的不同形状在不同叶立德的反应中导致不同的非对映选择性。对于E-烯烃的高选择性不一定表明在任何无Li-盐的Wittig反应中热力学控制的操作;只有一小组定义明确的例外，所有这些反应都是不可逆转的。高E选择性是由反式OPA形成的动力学偏好引起的。 OPA假旋转在Wittig反应中的作用尚未解决，但似乎OPA分解可能在一个步骤中发生，该步骤包括Berry假旋转过程和P-C和C-O键断裂。关于OPA分解步骤的确定性是它对于新形成的烯烃的碳原子是立体特异性的。

这种现代的无Li-盐Wittig反应机理的两步解释的简单性使得非常复杂，特别是在非对映选择性的来源中。尽管如此，鉴于提出的许多建议，文字，绘制的图表和完成的实验，从最基本的层面来看，它可能是将叶立德羰基转化为烯烃+氧化膦的最简单方法，是真正的机制。

原文标题：《The modern interpretation of the Wittig reaction mechanism》

原文出处：Chem. Soc. Rev.   This journal is c The Royal Societyof Chemistry 2013。DOI:10.1039/c3cs60105f