N-杂环卡宾（NHC）催化因其独特的性能被广泛用于有机合成。2008年，Studer课题组开拓性地利用NHC介导的自由基反应实现了醛向酯的一步转化，反应涉及TEMPO对Breslow中间体的两次连续单电子氧化（Scheme 1B）。之后，NHC催化的α,β-不饱和醛的自由基官能化被广泛研究。然而，这些偶联配偶仅限于以氧为中心的自由基或特定的碳自由基。Fukuzumi和同事研究了Breslow中间体的烯醇化形式的氧化还原和电子转移性质，发现Breslow中间体的烯醇化形式具有很强的还原能力和快速电子转移能力，因此其通过单电子氧化所得的自由基寿命持久（Scheme 1C）。

受这些研究成果的启发，近日，日本金泽大学Hirohisa Ohmiya教授课题组开发出了NHC催化芳基醛与叔或仲烷基羧酸衍生的活性酯的脱羧偶联反应（Scheme 1D）。该反应无需过渡金属催化，为芳基烷基酮的合成提供了新的思路。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b00880），通讯作者为Hirohisa Ohmiya教授和Kazunori Nagao博士。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者设想了该反应的机理（Scheme 1E）：最初，1和NHC产生中性Breslow中间体（A）；碱（MX）使A的烯醇OH去质子化产生中间体B；烯醇化物B和2之间的单电子转移产生羰基自由基C和烷基自由基D；最后C和D通过自由基偶联得到产物酮3并再生NHC催化剂。

基于对机理的假设，作者对反应条件进行了筛选（Table 1）。结果显示，在催化剂N1和Cs2CO3（20 mol％）存在下，苯甲醛（1a）和活性酯N-(叔丁基酰氧基)邻苯二甲酰亚胺（2a）能够在DMSO中60 ℃下反应生成叔丁基苯基酮3aa，收率为99％，反应中未检测到苯偶姻缩合产物4a的生成（entry 1）。实验结果显示，NHC催化剂的空间位阻和电性对反应影响很大。具有三唑鎓、咪唑鎓或恶唑鎓结构的NHC对反应无效（entries 5-7）。Cs2CO3对于该反应也是关键的，使用其它碱金属碳酸盐时，产物收率明显降低（entries 8-10）。使用强有机碱DBU、TMG和较弱的有机碱iPr2NEt时，产物收率亦降低（entries 11-13）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者研究了该脱羧烷基化反应的底物范围（Table 2）。各种富电子和缺电子芳基醛均能够顺利发生反应（3ba-fa）。醚、缩醛以及噻吩、呋喃、吡啶或喹啉等杂芳环也是可以耐受的（3ma-pa）。脂族醛由于自由基的不稳定性未能反应。活性酯的考察结果显示，各种叔或仲烷基羧酸衍生的活性酯可与1a有效偶联。空间位阻比较大的复杂多环分子，如金刚烷和螺桨烷也可以反应，但收率很低（3ag和3ah）。由Boc或Cbz基团保护的1-脯氨酸衍生物也可作为偶联底物，反应得到外消旋酮（3al和3am）。

该NHC催化的脱羧烷基化可用于药物和天然产物的酰化。衍生自药物苯扎贝特、吉非罗齐和洛索洛芬的活性酯能够形成相应的酮。具有甾体结构的甘草次酸与1a反应，得到酰化产物（3aq），为单一非对映异构体。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者对反应的机理进行了研究（Scheme 2）。1a与2r的反应得到环状产物3ar与直接偶联产物3ar’，这一结果表明该反应涉及碳自由基中间体。在TBAF存在下，5和2a的反应产生酮3aa，收率为11％。3aa的产生可能是由于反应过程中生成了少量的8。Cs2CO3的加入增加了产物的收率（33％），说明8的烯醇化形式促进了SET过程。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结语：日本金泽大学Hirohisa Ohmiya教授课题组开发了芳基醛与叔或仲烷基羧酸衍生的活性酯的脱羧烷基化反应，该反应可用于药物和天然产物的衍生化。