硫（S）是组成生命的必须元素，它既被用于构建生物大分子的结构，又具有从负二价到正六价的广泛价态。而且，人体细胞内源生成了多种小分子活性硫（RSS），它们广泛参与了生物催化和调控功能。例如，硫化氢（H₂S）是和一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）类似的气体信号分子，它浓度的异常可能与众多疾病的发生发展密切相关；最近的研究表明过硫化物（RSSH）和二硫化氢（H₂S₂）可用于蛋白的转入后修饰和细胞的抗氧化。另外，在生理条件下能持续缓慢释放活性硫（RSS）的小分子具有潜在的药用价值，比如一些芳基硫代酰胺作为H₂S供体药物已在美国完成临床二期测试。开发能够用于活体内RSS的递送工具，将有助于相关生物学研究，并有望为生物医学应用开辟新方法。

作者之前发现了半胱氨酸酯在生理条件下可以缓慢降解，释放H₂S和氨气，并破解了该自降解反应的机理。如下图所示，首先半胱氨酸酯通过β消除释放H₂S，其有机产物经过烯胺到亚胺的重排，并和另一分子的半胱氨酸酯加成，产生的双分子偶联中间体，通过其进一步的自降解，释放氨分子和生成手性四氢噻唑。

在前期研究的基础上，进一步发现N-烷基化半胱氨酸酯能更快的释放H₂S，并发展了基于分子内巯基促进的半胱氨酸酯自降解模型（ITPDC）用于RSS的可控递送。和半胱氨酸酯相比，ITPDC基供体大大提升了H₂S的释放效率，这可能归于分子内巯基能不可逆地形成四氢噻唑（如下图所示）。这类ITPDC基供体成功用于硫氧化态从‒2价到+4价的RSS可控递送，包括RSSH和H₂S₂，并显示了可用于细胞内RSS的递送和验证了过硫化物的巯基转硫化反应等。

基于ITPDC平台的成功，作者进一步用密度泛函理论（DFT）计算辅助证明了反应机理。如下图所示，这类ITPDC基供体通过β消除释放RSS，这为决速步骤之一；其有机副产物通过重排，生成稳定的四氢噻唑，这是另一个决速步骤。这些RSS的释放能级相近，说明了ITPDC平台可以用于普适性RSS递送，且具有一样的释放机理。

由于该ITPDC平台的电子结构修饰可以用于改变其释放性质，作者预期ITPDC衍生物有望广泛的用于拓展生物正交C－S断键基化学工具的开发，这开辟了新的化学空间，有助于相关化学生物学研究等。

Intramolecular Thiol-Promoted Decomposition of Cysteine Ester (ITPDC): A General Platform for Controllable Release of Reactive Sulfur Species

Yalun Dong, Haishun Ye, Baifan Wang, Dejun Ma, Xueying Kang, Wenfang Liang, Xuekang Cai, Shanshan Liu, Chenyang Jiang, Wenhao Du, Huatang Zhang, Hongyan Sun, Zhen Xi, Long Yi

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202422087