在有机合成领域，如何通过简洁、高效的反应策略，最大限度地从廉价易得的原料快速构建复杂分子结构，一直是化学家们孜孜以求的目标。而在众多反应中，涉及“C=O键断裂重构”并实现原子完全转移的转化方式尤为引人注目。

传统上，酰胺类化合物由于其显著的共振稳定性而表现出较强的惰性，尤其是其中最简单的代表——N,N-二甲基甲酰胺（DMF），尽管作为溶剂广泛应用，但作为反应底物在过渡金属催化反应中却鲜有使用，其主要障碍正是DMF对金属活性的潜在抑制作用。在本研究中，作者巧妙设计了一个以金属卡宾为中介的多组分串联反应体系，首次实现了DMF中羰基氧原子的高效迁移及其氨甲基片段的整体重构。

具体而言，该反应体系由α-二氮酮、烯丙基底物及DMF三组分构成，在Rh₂(OAc)₄/Xantphos或Rh₂/Pd双金属体系催化下，发生了包括环氧化、dyotropic型重排、烯丙基烷基化、Claisen重排、异构化及Nazarov环化在内的串联反应，最终实现了α-氨基酮及环戊烯酮骨架的一锅法构建（图1e）。这一策略不仅首次验证了DMF作为氧源和氮源的双重作用，还显著扩展了金属卡宾反应在多组分偶联领域的应用边界。

图片来源：Nature Chemistry

本研究打破了传统酰胺惰性结构的限制，通过卡宾中间体激发DMF中的C=O键断裂，从而在分子骨架层面实现彻底的重组。作者采用了经典的α-二氮酮作为卡宾源，在Rh(II)催化下生成高反应活性的金属卡宾物种，并使其与DMF中的羰基发生反应形成羰基-叶立德中间体。此中间体经过环化和氧迁移形成氨基环氧中间体，继而在加热和协同催化条件下经历dyotropic重排，进而引入烯丙基底物发生C–C键构建，最终生成结构重组产物。

尤为关键的是，该反应通过合理调控催化体系，在单锅中实现了三组分反应物之间的多步连续转化过程，真正做到了“结构重排+多键构建”一体化。作者进一步通过广泛的底物适用性考察，证明了该方法对不同取代模式的二氮酮、DMF衍生物以及烯丙基碳酸酯具有良好的适应性（图2a–c），并且在复杂天然产物片段及药物骨架的后期功能化中展现出令人惊喜的扩展性（图2d）。

图片来源：Nature Chemistry

本研究的核心意义在于突破了传统对DMF及酰胺类底物惰性的认知，为有机合成中惰性官能团的激活与重构提供了一个极具代表性的范式。首先，在机制设计层面，该工作提出并验证了“羰基断裂-氧原子迁移-氨基片段重组”的连续转化逻辑，结合DFT计算与同位素标记实验，全面揭示了反应中氧原子来源及迁移过程，进一步深化了对金属卡宾反应机制的理解。

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其次，在结构构建层面，该策略通过单锅反应一举构建了包含四个新键的复杂结构单元，尤其是构型多样、功能丰富的α-氨基酮和环戊烯酮骨架，具有重要的天然产物及药物分子合成潜力。而在实验操作上，反应条件温和、底物多样性强，可扩展性好，更加突出了其在实际合成应用中的价值。

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更值得一提的是，该反应为DMF等常见溶剂的“底物化”提供了新的研究思路。通过结构重排和功能团转移的耦合，实现了从最基本原料到高级结构单元的高效构建，极大提升了合成的原子经济性和步骤简洁性，也为后续串联反应设计和惰性官能团激活提供了思路借鉴。

标题：Oxygen transposition of formamide to α-aminoketone moiety in a carbene-initiated domino reaction

作者：Yan Luo, Guanglong Huang*, Kuiling Ding*& Xiaoming Wang*

链接：https://doi.org/10.1038/s41557-025-01834-8