推荐一篇发表在Science上的文章，其标题为“LYVAC/PDZD8 is a lysosomal vacuolator”。本文通讯作者是来自美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学院的Jay Xiaojun Tan教授，他们课题组致力于对溶酶体质量控制机制进行探索与研究。本文中，研究者通过邻近标记策略与基因编辑技术，成功对应激情况下溶酶体空泡化过程的调控机制进行了解析。

溶酶体是支持细胞生长、代谢与应激调控的核心结构单元，具有降解多种生物大分子的能力。此前的研究中，研究者发现，溶酶体在衰老、感染和神经退行性疾病等过程中，都会形成与功能失调相关的大型空泡结构。由于对此过程机制知之甚少，此空泡化机制一度被认为是被动，而不受到调控的过程。

本文中，作者试图通过邻近标记策略，对此过程进行探索与解析。首先，基于此前技术，研究者在293T细胞中表达了定位于溶酶体的生物素化酶Lyso-TurboID，对空泡化前后的溶酶体蛋白质组进行定量蛋白质组学研究。结果显示，LYVAC蛋白在空泡化后的溶酶体中显著地富集。将其进行基因敲除后，空泡化现象被明显抑制。由此可以确认，空泡化过程确实是一种受到内源机制调控的细胞生物学过程，且LYVAC在其中承担着关键的作用。

随后，研究者在不同应激条件下，研究LYVAC的生物学作用。他们发现，LYVAC可以作为一种普适性的调控因子，具有在不同压力条件下调控溶酶体空泡产生的能力。同时，根据结构生物学技术的指导，他们对LYVAC的各个结构域的对应功能进行了表征。结果显示，LYVAC的溶酶体招募功能和空泡化功能由多个结构域共同调控，其中TM、C1和CC三个结构域则是整个调控过程所必须的。此外，LYVAC本身单个结构域的功能相对较弱，不足以维持整个应激响应过程。

为了对此调控机制进一步分析，研究者对组学数据进行了深度挖掘。他们发现，溶酶体空泡化过程中，磷脂酰肌醇4-激酶2α型（PI4K2A）蛋白以及下游的固醇结合蛋白相关蛋白（ORPs）家族多位成员的丰度都显著上调，暗示这一机制与脂质信号有关。结合生化研究与体外构建的膜栓连系统，他们确认，溶酶体渗透应激可以触发磷脂酸肌醇信号传导，驱动磷脂酰丝氨酸（PS）和胆固醇的由内质网向溶酶体转移的生物学机制，甚至在成像中也确认了内质网和溶酶体的结合与脂质转移过程。

综上，本文研究者结合邻近标记策略与细胞生物学技术，成功揭示了LYVAC蛋白介导的由内质网向溶酶体的定向脂质转移引发的溶酶体空泡化调控机制。这些发现揭示了溶酶体空泡化的关键机制，对溶酶体相关病理生理学研究具有广泛意义。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1126/science.adz0972

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adz0972