三氟甲氧基芳香化合物（Ar–OCF₃）因其独特的立体结构与电子特性，在药物和农药分子设计中扮演着不可替代的角色。OCF₃基团在空间上垂直于芳环骨架的构型，使其在分子识别中具有更强的靶点结合能力，同时其强疏水性和高电负性也提升了候选分子的膜通透性和代谢稳定性。然而，这一魅力基团的引入却远非易事。OCF₃⁻的低亲核性以及相关试剂的热不稳定性使得传统亲核取代路径效率低下。自Ritter 团队2011年首次实现银盐介导的芳基锡/硼酸与OCF₃偶联以来，尽管研究者们不断拓展底物种类和反应类型，包括芳基重氮盐、芳炔、芳胺等，但这些策略多依赖特殊前体，且对C–H 三氟甲氧基化选择性较差、底物过量使用严重，限制了其在复杂分子的后期修饰应用。

与此形成鲜明对比的是，芳基卤化物因其商品化程度高、化学稳定性强、位点选择性好，被认为是理想的合成前体。然而，直接将卤代芳烃转化为Ar–OCF₃ 化合物，却长期面临两大难题：一是三氟甲氧基自由基更倾向于活化C–H 键而非C–X 键；二是OCF₃⁻ 的弱亲核性使其难以与常规芳基卤代物发生有效偶联反应，即便是钯催化交叉偶联亦因β-氟消除副反应频发而屡屡受阻。因此，实现温和高效的芳基卤化物三氟甲氧基化，尤其是兼容电子中性乃至强吸电子底物的通用方法，成为有机氟化领域长期未解的难题之一。

图片来源：JACS

基于近年来光氧化还原催化的兴起，研究团队构思了一种以芳基阳离子自由基（aryl cation radicals）为中间体的光催化三氟甲氧基化新策略，试图利用其高电正性解决OCF₃⁻ 亲核性差的问题。然而，大多数已报道光催化体系仅适用于电子丰富的芳基卤代物，面对电子中性或吸电子底物则因氧化电位过高难以激活。此外，芳香体系中存在的其他离去基如氢、烷氧基等，也极易发生竞争性取代，进一步加剧了选择性控制的难度。

为此，作者提出引入银盐协同调控的策略，一举解决以上痛点。银在此体系中发挥三重功能：首先，银促进卤素离去，有效提高对卤代离去基的化学选择性；其次，银能够与OCF₃⁻ 形成AgOCF₃配合物，稳定其活性；更重要的是，银可作为“分子桥梁”，在激发态光催化剂生成阳离子自由基后迅速捕捉中间体，加速难活化芳卤底物的转化。在此基础上，作者对比多种光催化剂（PC5–PC7）与底物氧化电位的匹配关系，优化反应条件，实现了对电子丰富、中性与吸电子底物的广泛兼容。

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本研究是首例实现芳基卤化物三氟甲氧基化的光催化方法，具有突破性意义。首先，它将光催化阳离子自由基机制与银盐辅助策略有机结合，成功打破了传统C–X 活化的局限，显著拓宽了可参与反应的芳基卤代底物范围，特别是对于电子中性与吸电子芳烃的有效转化，解决了长期困扰该领域的“难活化”问题。其次，该体系展现出优异的化学选择性，能在保留易受自由基攻击官能团（如F、OMe、OH）的前提下，实现特定位点的三氟甲氧基引入，这为复杂药物或天然产物的后期修饰提供了极具实用性的解决方案。

更重要的是，本方法不仅在模型底物中实现了高达95% 的收率，在真实药物分子如clofibrate、naproxen、atovaquone 以及多个农药结构中亦展现出优良适配性，彰显了其在药物化学、农药开发及高值精细化工品合成中的广阔前景。配合EPR、荧光猝灭、紫外光谱与DFT 理论计算，作者深入揭示了反应中阳离子自由基形成与银离子桥联对能垒降低的作用机制，不仅验证了设想，也为后续相关转化提供了机制启示。因此，这一“光催化+ 银辅助”的范式转变，有望拓展至更多弱亲核官能团的引入领域，为有机合成方法学注入新活力。

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标题：Photocatalyst-Regulated Trifluoromethoxylation of Aryl Halides under Silver Promotion

作者：Jingya Zhou, Longhui Chen, Ziang Miao, Jinjin Li, Yu-Xin Luan,* Li Chen,* and Pingping Tang*

链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c11167