催化不对称烯酮环加成通过亲核乙烯酮或乙烯基烯酮与亲电子二或四原子π体系的形式环加成来建立四元或六元环。手性，非外消旋路易斯碱和路易斯酸已被用作这些反应的催化剂，其可通过周环反应机制发生或不发生。

介绍

由于中心碳原子的线性几何形状，Ketenes非常适合以antarafacial方式进行环加成。因此，ketenes参与热[2 + 2]环加成反应，禁止许多其他种类的底物。它们还可以与亲电子二烯进行[4 + 2]反应。共轭乙烯基烯烃可以在与亲电子亲二烯体的[4 + 2]反应中用作富电子二烯（方程1）。由于庚烯中羰基氧的给电子性质，它们最好被认为是这些反应中的亲核配偶体（参见下面的“机理和立体化学”）。许多这些反应是通过逐步而非协调的机制发生的。

（1）

这些形式环加成的催化不对称变体可以包括路易斯碱性催化剂或路易斯酸性催化剂（或两者）。路易斯碱加入到乙烯酮中的羰基碳中，建立了比相应的乙烯酮具有更高亲核性的两性离子中间体。路易斯酸与亲电伴侣配位，降低LUMO的能量并促进乙烯酮的亲核攻击。

乙烯酮环加成的范围基本上受益于大量反应催化剂的开发。烯酮或取代的乙烯酮（预先形成或原位产生）在催化条件下与各种醛和亚胺反应。立体选择性烯酮 - 羰基环加成反应后β-内酯开环提供了催化，不对称羟醛反应的有用的合成替代物。

机制与立体化学

预先机制

已经提出了两种过渡态用于具有庚烯酮的乙烯酮的周环[2 + 2]环加成。两者都解释了观察到的涉及前手性ketenophiles的环加成反应的非对映选择性。结果，实验上区分两者是不可能的。在[ _π 2个_小号 + _π 2 _一 ]过渡态涉及四个之间的重叠p轨道，两个在乙烯酮和两个在ketenophile。^[2]另一种方法[ _π 2个_小号 + _π 2个_小号 + _π 2个_小号 ]过渡态调用了ketenic氧轨道凸角为好。^[3]

（2）

路易斯酸催化的环加成通常涉及路易斯酸与亲核试剂中的杂原子的配位。由于这种协调，ketenophile的LUMO的能量降低。这些反应的特征在于C2-C比在过渡态中形成的C1-X键显着更大，并且可能涉及在闭环之前两性离子醛醇型加合物的中间体。^[4] [5]

（3）

路易斯碱性催化剂（最值得注意的是叔胺）可以加入乙烯酮中的亲电子C1，从而提高其最高占据分子轨道的能量。在碳 - 碳键形成之后，分子内酰基取代导致催化路易斯碱的再生。这种机制是普遍的逐步进行的。^[6] [7]

（4）

令人惊讶的是，该机理也与乙烯酮和亚胺的未催化的 [2 + 2]环加成有关。亚氨基氮首先加入乙烯酮中，随后的4π-电环闭合产生产物β-内酰胺。^[8]认识到电环闭合是该反应中关键的立体定义步骤，深刻地影响了不对称变体的后续发展。^[9]

涉及乙烯酮的大多数[4 + 2]环加成反应采用共轭乙烯基烯烃作为富电子二烯。由于羰基氧上的孤对电子的给电子特性，乙烯基烯烃的反应类似于富含电子的二烯如Danishefsky的二烯。^[10]

（5）

这些反应的确切机制很大程度上取决于亲双关语。例如，炔烃通过动力学有利的[2 + 2]环加成反应，然后是周环级联，最终导致酚类（58）。电子缺乏的烯烃与内切选择性反应，^[11]表明传统的，协同的环加成机制。醛和亚胺也通过协同机制与甲硅烷基取代的乙烯酮反应。^[12]

范围和限制

已经使用大量路易斯碱和路易斯酸作为乙烯酮环加成的催化剂。为该反应开发的大量催化剂已经产生了广泛的底物范围。然而，乙烯酮的反应受到一些一般限制。例如，乙烯酮的二聚化必须比环加成慢 - 结果，分子间反应通常在缓慢加入预形成的乙烯酮或前体的情况下进行。必须小心以分离生成的烯酮在原位从可以促进二聚化的副产物。亲核试剂必须是非常亲电的并且在空间上不受阻碍以足以与乙烯酮快速反应。因此，醛和单取代的N-肌氨酸亚胺是最常用的ketenophiles。

奎宁和奎尼丁衍生物如1和2是用于烯酮与醛的[2 + 2]环加成反应的特殊路易斯碱催化剂（方程式6）。乙烯酮是由Hünig碱，N，N-二异丙基乙胺介导的脱卤化氢原位产生的。尽管烷基和芳基醛以相反的选择性反应，但立体选择性很高。锂离子用作路易斯酸性助催化剂。^[13]

（6）

乙烯酮的二聚化提供了合成上有用的β-内酯，其可用作掩蔽的烯醇化物。O-甲硅烷基化奎尼丁2是单取代乙烯酮的对映选择性二聚化的有用催化剂。用胺开环，得到具有高对映选择性且无外消旋化的β-酮酰胺（方程式7）。^[14]手性非外消旋N-杂环卡宾催化剂已用于二取代乙烯酮的对映选择性二聚。^[15]

（7）

手性路易斯酸以高对映选择性催化乙烯酮和醛的[2 + 2]环加成反应。路易斯酸选择性地与亲核试剂配位，因为乙烯基氧不像羰基氧那样是路易斯碱; 乙烯酮的“烯醇状”共振形式说明了这个想法（参见上面的方程式5）。与单齿路易斯酸相关的构象灵活性使得对映选择性难以预测并且变化很大。Cu（II） - 双（恶唑啉）络合物可以与含有适当定位的路易斯碱的底物结合使用，以实现两点配位和更强的对映选择性（方程式8）。^[16]

（8）

铝（III）催化的酰卤 - 醛环缩合（AAC）是避免与上述反应相关的许多限制的一般方法。单齿铝三胺配合物催化烷基烯酮与芳基和烷基醛的环加成反应（方程9）。^[17]必须使用酰基溴，因为氯离子（由酰氯生成乙烯酮的副产物）会使催化剂中毒。此外，必须使用溶剂三氟甲苯，以便促进烯酮二聚的三烷基溴化铵在形成时从溶液中沉淀出来。考虑观察到的对映选择性感的模型假定醛在大致三角双锥体复合物中呈现顶端位置，其氢向上指向催化剂。

（9）

烯酮 - 亚胺环加成通常需要既具有高度亲电性又不可烯醇化的亚胺。苯甲酸盐催化剂7促进原位生成的烯酮与α-亚氨基酯的[2 + 2]环加成反应。Proton Sponge用作脱卤化氢的基础，路易斯酸性铟（III）助催化剂提高产率，同时降低顺式 / 反式选择性（方程式10）。^[18]

（10）

在[4 + 2]环加成的ketenic亲二烯体中通常需要非亲电子二烯如邻苯醌和相应的二亚胺。路易斯碱通过在乙烯酮的C1处加成催化这些反应，其方式类似于它们在[2 + 2]环加成反应中的机理（方程式11）。^[19]

（11）

共轭乙烯基乙烯酮作为富电子二烯参与正式[4 + 2]环加成反应。这类反应的底物范围受到严格限制：只有氯醛和芳基醛可用作“亲双烯体”（反应机理不是周环）。过量的路易斯酸可能有助于脱卤化氢，导致由3-取代的巴豆酰氯前体形成乙烯基乙烯酮（方程12）。^[20]

（12）

合成应用

含有醛的Ketene [2 + 2]环加成反应可用于丙酸酯单元的迭代安装。在通过烯酮 - 羰基环加成形成β-内酯后，开环提供醛醇加成产物并且可以揭示适合环加成的新羰基。例如，（ - ） - pironetin的合成采用催化不对称环加成来建立两个相邻的丙酸盐单元（方程13）。^[21]所述第一环加成的产物的构型是由催化剂介导的，但是从匹配的衬底和立体选择性的催化剂控制（双diastereoselection）第二环加成好处。

（13）

乙烯酮二聚的产物4-亚烷基-2-氧杂环丁酮是掩蔽的β-酮酰胺烯醇化物。带有亲核试剂的开环揭开了隐藏的烯醇。例如，噻吩酮二酮的合成使用该策略通过醛醇加成建立关键的碳 - 碳键（方程14）。^[22]

（14）

与其他方法的比较

催化不对称烯酮环加成不同于在乙烯酮或嗜热菌中使用手性助剂的方法。后一种方法需要额外的合成步骤来安装和移除辅助设备，并且由于辅助设备的空间体积或电子特性，可以通过不常见的机构操作。例如，用于乙烯酮 - 亚胺环加成的手性腙通过电环机理反应（方程式15）。^[23]

（15）

施用对映选择性醛醇或曼尼希反应，然后闭环，分别得到β-内酯或β-内酰胺。例如，α-溴酰亚胺的Reformatsky反应随后闭环得到中等收率和对映选择性的β-内酰胺（方程16）。^[24]

（16）

硝酮和炔烃的1,3-偶极环加成产生异恶唑啉。当环加成在环加成之前转化为乙炔铜时，发生环收缩以产生β-内酰胺。这种称为Kinugasa反应的方法是乙烯酮 - 亚胺环加成的替代方法。产率通常低于相当的烯酮 - 亚胺环加成，但当使用螯合二胺如10时，对映选择性高。^[25]

（17）

实验条件和程序

典型条件

Ketenes具有很高的反应性，在大多数情况下必须在使用前立即生成。一个重要的例外是三甲基甲硅烷基烯酮，它在环境条件下是稳定的并且可商购。最常见的反应采用通过酰氯的脱卤化氢原位产生的乙烯酮。庞大的胺碱通常用于完成脱卤化氢，因为不受阻碍的胺倾向于添加到乙烯酮中。通常使用将乙烯酮前体缓慢加入到ketenophile溶液中以使乙烯酮二聚化最小化。必须在原位产生可烯醇化的亚胺以避免与相应的烯胺的互变异构化。

示例程序^[13]

（18）

向Ô -trimethylsilylquinine（1，40毫克，0.10毫摩尔，10摩尔％）和的LiClO ₄（53毫克，0.5毫摩尔，50摩尔％）的Et ₂ O（1.0mL）中的溶液中加入CH ₂氯₂（2.0将反应混合物冷却至-78℃。向所得混合物中加入N，N-二异丙基乙胺（0.44mL，2.5mmol），然后加入氢化肉桂醛（0.13mL，1.0mmol）。然后通过注射泵在1小时内加入丙酰氯（0.17mL，2.0mmol）的CH ₂ Cl ₂（0.5mL）溶液。将反应混合物搅拌7小时，在-78℃下用Et ₂淬灭O（10mL），并将所得混合物通过硅胶过滤，用Et ₂ O（3×20mL）洗脱。将滤液真空浓缩，并将粗产物混合物通过快速色谱法（10％EtOAc的己烷溶液）纯化，得到所示产物（161mg，84％），为无色油状物。通过手性HPLC分离对映体[（Daicel ChiracelTM OD-H柱，1.0mL / min，2-丙醇/己烷= 5:95）Tr（3S，4R）= 12.9min，t _R（3R，4S））= 14.0分钟]仅提供一种对映体（3R，4S）（> 99％ee）：[α] _D -47.2（c 2.04，CHCl ₃）; IR（薄膜）1821,1455cm ^-1 ;¹ H NMR（300MHz，CDCl ₃）δ7.34-7.21（m，5H），4.59（ddd，J = 10.5,6.4,4.1Hz，1H），3.76（qd，J = 7.8,6.5Hz，1H）， 2.90（ddd，J = 13.8,9.4,5.3 Hz，1H），2.72（ddd，J = 13.8,8.8,7.5 Hz，1H），2.13-1.97（m，2H），1.29（d，J = 7.8 Hz， 3 H）; ¹³ C NMR（75MHz，CDCl ₃）δ172.3,140.4,128.6,128.4,126.4,74.6,47.2,31.9,31.5,8.1; HRMS（米 / Ž）：M ⁺计算为C ₁₂ H ^ ₁₄ ö ₂，190.0994; 发现，190.0990。