所述分子内Heck反应（IMHR）是芳基或链烯基卤化物与同一分子中的链烯烃的耦合。该反应可用于制备具有各种环尺寸的碳环或杂环有机化合物。手性钯配合物可用于合成非外消旋形式的手性分子内Heck反应产物。

介绍

Heck反应是钯催化的芳基或链烯基卤与烯烃的偶合，形成取代的烯烃。^[2]反应的分子内变体可用于产生含有内或外双键的环状产物。由分子内Heck反应产生的环大小范围为4至27个原子。另外，在手性钯催化剂存在下，分子内Heck反应可用于建立具有高对映选择性的三级或四级立体中心。^[3]还开发了许多串联反应，其中中间体烷基钯络合物在β-氢化物消除之前在分子内或分子间截取。^[4]

（1）

机制与立体化学

中立途径

如公式所示。2，Heck反应的中性通路与氧化加成的芳基或烯基卤化物的成配位不饱和钯（0）配合物（典型地结合到两个膦配体）开始，得到复杂的我。膦配体的离解随后烯烃的缔合产生络合物II，并且烯烃向碳 - 钯键的迁移插入建立了关键的碳 - 碳键。插入以超面的方式进行，但插入期间烯烃和钯 - 碳键之间的二面角可以在0°至约90°之间变化。插入后，β-氢化物消除得到产物和钯（II） - 氢化络合物IV，其通过碱还原为钯（0）。^[5]

（2）

阳离子通路

使用手性膦的大多数不对称Heck反应通过阳离子途径进行，其不需要膦配体的解离。氧化加成的芳全氟磺酸的产生阳离子钯芳基络合物V。然后该机制如在中性情况下那样进行，不同之处在于在整个过程中钯上存在额外的配位不饱和位点。因此，烯烃的配位不需要配体解离。仍需要化学计算量的碱以将钯（II） - 氢化络合物VIII还原为钯（0）。^[6]银盐可用于在芳基卤化物的反应中引发阳离子途径。^[7]

（3）

阴离子通路

涉及乙酸钯（II）和膦配体的反应通过第三种机理阴离子途径进行。^[8]碱介导钯（II）氧化膦配体氧化成膦氧化物。然后氧化加成产生阴离子钯配合物IX。卤化物的损失导致中性络合物X，其经历类似于中性途径的步骤以再生阴离子络合物IX。类似的阴离子途径也可能在大体积的钯三（叔丁基）膦配合物的反应中起作用。^[9]

（4）

建立第三纪或第四纪立体中心

不对称Heck反应建立了四元或三元立体中心。如果迁移插入产生与钯 - 碳键相邻的季中心（如在三取代或1,1-二取代的烯烃的反应中），则朝向该中心的β-氢化物消除是不可能的并且它保留在产物中。^[3]同样地，β-氢消除是不可能的，如果一个氢顺式与钯-碳键是不可用的。因此，可以在构象限制的系统中建立三级立体中心。^[10]

（5）

范围和限制

分子内Heck反应可用于形成各种尺寸和拓扑的环。β-氢化物消除不需要是反应的最后步骤，并且已经开发了串联方法，其涉及截留在通过另外的反应物迁移插入后形成的钯烷基中间体。本节讨论由分子内Heck反应形成的最常见的环大小及其一些串联和不对称变体。

5- Exo环化，其建立具有环外烯烃的五元环，是分子内Heck反应中最容易的环化模式。在这种和许多其他分子内Heck环化模式中，环状通常产生顺式环接合。^[11]

（6）

6- 外环化也很常见。Heck反应催化剂的高稳定性允许在高温下合成高应变化合物。在下面的实施例中，芳烃和烯烃必须都处于能量上不利的轴向位置以便反应。^[12]

（7）

当涉及小环或大环时，最常观察到Endo环化。例如，5- 外环化通常优于4- 外环化。^[13]在环庚烯， - 辛烯和 - 壬烯的合成中，内型产物的产率随着环尺寸的增加而增加。^[14]

（8）

IMHR发起的串联反应已得到广泛探索。在迁移插入后产生的钯烷基中间体可以在第二烯烃（分子内或分子间）存在下进行第二轮插入。^[15]当二烯参与分子内Heck反应时，插入得到π-烯丙基钯中间体，其可被亲核试剂截取。这个想法适用于（ - ） - 吗啡的合成。^[16]

（9）

不对称IMHR可以建立三级或四级立体中心。BINAP是在此背景下使用的最常用的手性配体。IMHR的一个有趣的应用是基团选择性去对称化（对映基团选择），其中手性钯芳基中间体主要与一个对映双键进行插入。^[17]

（10）

合成应用

分子内Heck反应的高官能团耐受性允许其在合成路线的非常晚期使用。在（±）-FR900482的合成中，IMHR以高产率建立三环系统，而不会干扰附近的任何敏感功能。^[18]

（11）

完全分子内串联Heck反应用于合成（ - ） - scopadulicic acid。6-exo环化设定第四中心并提供新戊基σ-钯中间体，其经历5-外反应以提供环系统。^[19]

（12）

与其他方法比较

与IMHR最接近的竞争方法是激进的环化。^[20]自由基环化通常是还原性的，如果使用敏感的基质，会导致不希望的副反应。另一方面，如果需要，IMHR可以在还原条件下运行。^[21]与IMHR不同，自由基环化不需要偶联两个sp ^{2 -}杂化碳。在某些情况下，激进的环化和IMHR的结果是互补的。^[22]

实验条件和程序

典型条件

IMHR反应存在各种实验问题。尽管大多数常见的Pd（0）催化剂是可商购的（Pd（PPh ₃）₄，Pd ₂（dba）₃和衍生物），但它们也可以通过简单，高产率的方法制备。^[23]乙酸钯（II）价格便宜，可以用膦原位还原成钯（0）。通常使用每当量乙酸钯3当量的膦; 这些条件产生Pd（PR ₃）₂作为活性催化剂。二齿膦配体在不对称反应中是常见的，以增强立体选择性。

可以使用多种碱，并且碱通常过量使用。碳酸钾是最常用的碱，无机碱通常比有机碱更常用。还已经鉴定了许多用于Heck反应的添加剂 - 可以使用银盐来驱动阳离子途径中的反应，并且卤化物盐可以用于通过中性途径转化芳基三氟甲磺酸酯。在某些情况下，已经证明醇可以提高催化剂的稳定性^[24]，并且醋酸盐在阴离子途径后的反应中是有益的^[8]。

示例程序

（13）

将酰胺（0.365g，0.809mmol），Pd（PPh ₃）₄（0.187g，0.162mmol）和三乙胺（1.12mL，8.08mmol）在MeCN（8mL）中的溶液在密封管中缓慢加热至120°。搅拌40小时后，将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。将残余物进行色谱分离（负载有CH ₂ Cl ₂），得到标题产物316（0.270g，90％），为无色油状物; R _f 0.42（EtOAc /石油醚10：1）; [α] ₂₂ ^D +14.9（c，1.0，CHCl ₃）; IR 3027,2930,1712,1673,1608,1492,1343,1248cm ^-1 ; ¹1 H NMR（400MHz）δ7.33-7.21（m，6H），7.07（dd，J = 7.3,16.4Hz，1H），7.00（t，J = 7.5Hz，1H），6.77（d，J = 7.7 Hz，1 H），6.30（dd，J = 8.7,11.4 Hz，1 H），5.32（d，J = 15.7 Hz，1 H），5.04（s，1 H），4.95（s，1 H） ），4.93（d，J = 11.1 Hz，1 H），4.17（s，1 H），3.98（d，J = 15.7 Hz，1 H），3.62（d，J = 8.7 Hz，1 H），3.17 （s，3H），2.56（dd，J = 3.5,15.5Hz，1H），2.06（dd，J = 2.8,15.5Hz，1H）; ¹³ C NMR（100MHz）δ177.4,172.9,147.8,142.2,136.5,132.2,131.6,128.8,128.4,128.2,127.7,127.1,123.7,122.9,107.9,105.9,61.0,54.7,49.9,44.4,38.2， 26.4; HRMS计算。C ₂₄ H ₂₂ N ₂ O _2的分子量：370.1681。实测：370.1692。