自由基环化反应是通过自由基中间体产生环状产物的有机化学转化。它们通常分为三个基本步骤：选择性自由基生成，自由基环化和环化自由基转化为产物。

介绍

自由基环化反应通过自由基中间体的作用产生单环或多环产物。因为它们是分子内转化，它们通常非常快速和选择性。可以在与各种官能团结合的碳上实现选择性自由基生成，并且用于实现自由基生成的试剂很多。激进的环化步骤通常涉及激进基团对多重键的攻击。在该步骤发生后，通过自由基清除剂，碎裂过程或电子转移反应的作用使得到的环化自由基猝灭。五元和六元环是最常见的产品; 很少观察到形成越来越小的环。

要实现有效的激进环化，必须满足三个条件：

• 必须有一种方法可以在衬底上选择性地产生自由基。

• 自由基环化必须比最初形成的自由基的捕获更快。^[2]

• 所有步骤必须比不希望的副反应更快，例如自由基重组或与溶剂反应。

优点：因为自由基中间体不是带电物质，反应条件通常是温和的，并且官能团耐受性高。反应可以在几乎任何溶剂中进行，并且产物通常是合成上有用的化合物，其可以使用在自由基捕获期间引入的现有官能团或基团来进行。

缺点：必须小心控制自由基环化反应（和任何副反应）的各个阶段的相对速率，以便有利于环化自由基的环化和捕获。副反应有时是个问题，对于小环和大环来说环化特别慢（尽管类似于分子间自由基反应的大环化通常是高产的）。

机制与立体化学

流行机制

因为存在许多用于自由基产生和捕获的试剂，所以建立单一的主流机制是不可能的。然而，一旦产生自由基，它就能以分子内方式与多个键反应，产生环化的自由基中间体。多重键的两端构成两个可能的反应位点。如果得到的中间物中的自由基最终在环外，则攻击被称为“外部”; 如果它最终进入新形成的环内，则该攻击被称为“endo”。在许多情况下，外环化优于内环化（大环化是该规则的主要例外）。5-己烯基是用于自由基环化的最合成有用的中间体，因为环化是非常快速和内向选择性的。^[3] 虽然exo自由基的热力学稳定性低于endo自由基，但更快速的外向环化通过更好的轨道重叠在椅子状的外部过渡状态下合理化（见下文）。

（1）

影响这些过渡态稳定性的取代基可对反应的位点选择性产生深远影响。例如，2-位的羰基取代基促进6-内环闭合。位置2,3,4或6处的烷基取代基增强了5-外封闭的选择性。

同源6-庚烯基的环化仍然是选择性的，但是要慢得多 - 因此，当涉及这些中间体时，竞争性副反应是一个重要问题。此外，1,5-位移可以在这些系统中以相当的速率产生稳定的烯丙基自由基。在6-己烯基底物中，反应性双键与吸电子官能团的极化通常是获得高产率所必需的。^[4]用吸电子基团稳定最初形成的基团可以优先获得更稳定的6-内环化产物。

（2）

乙烯基，芳基和酰基的环化反应也是已知的。在动力学控制条件下，优先进行5-外环化。然而，小浓度的自由基清除剂建立了热力学控制并提供了6-内切产物的途径 - 不是通过6-内环化，而是通过5-外环化，然后是3-内切闭和重排。^[5]芳基表现出相似的反应性。

（3）

环化可以包括含杂原子的多键，例如腈，肟和羰基。几乎总是观察到对多重键的碳原子的攻击。^{[6] [7] [8]}在后一种情况下，攻击是可逆的; 但是，烷基自由基可以用锡烷捕获剂捕获。

立体选择性

自由基环化的非对映选择性通常很高。在大多数全碳的情况下，选择性可以根据Beckwith的指导方针合理化，该指导方案引用上面所示的类似反应物的外部过渡态。^[9]在过渡态中将取代基置于假定位置导致来自简单次级自由基的顺式产物。由于极性基团之间的空间或电子排斥，引入极性取代基可能有利于反式产物。在更复杂的系统中，过渡态模型的发展需要考虑诸如烯丙基应变和船状过渡态等因素^[10]

（4）

手性助剂已用于对映选择性自由基环化，但成效有限。^[11]早期过渡国家之间的小能量差异构成了这一领域成功的一个重大障碍。在所示的实施例中，非对映选择性（对于左侧立体中心的两种构型）都是低的，并且对映选择性仅是中等的。

（5）

在基团和多键之间具有立体中心的基材通常是高度立体选择性的。形成多环产品的自由基环化通常利用这种性质。^[12]

范围和限制

激进的生成方法

在自由基环化反应中常用金属氢化物（锡，硅和汞氢化物）; 该方法的主要限制是可能通过HM还原最初形成的基团。碎裂方法通过将链转移试剂结合到基质本身中来避免这个问题 - 活性链携带基团直到环化发生后才释放。因此，碎裂方法的产物保留双键，并且通常需要额外的合成步骤以结合链载基团。

原子转移方法依赖于原子从非环状原料到环状基团的运动以产生产物。^[13] [14]这些方法使用催化量的弱试剂，防止与强还原剂（如氢化锡）的存在相关的问题。氢和卤素转移过程是已知的; 后者往往更具综合功效。

（6）

还存在氧化^[15]和还原^[16]环化方法。这些方法分别需要相当亲电子和亲核的基团才能有效地进行。环状自由基被氧化或还原，并分别用外部或内部亲核试剂或亲电子试剂猝灭。

戒指尺寸

通常，产生小环的自由基环化是困难的。但是，如果重新打开之前可以捕获环化的基团，则是可能的。这种过程可以通过碎裂（参见下面的三元情况）或通过稳定环化基团来促进（参见四元情况）。五元和六元环是自由基环化产生的最常见的尺寸。

（7）

也可以使用自由基环化反应形成多环和大环。在前一种情况下，可以预先形成环并且通过自由基环化封闭单个环，或者可以在串联过程中形成多个环（如下）。缺乏FMO对较小底物环化的要求的大环化具有显示内切选择性的独特性质。

（8）

与其他方法比较

与阳离子环化相比，自由基环化避免了与Wagner-Meerwein重排相关的问题，不需要强酸性条件，并且可以进行动力学控制。阳离子环化通常是热力学控制的。自由基环化比类似的阴离子环化快得多，并且避免了β-消除副反应。阴离子迈克尔型环化是活化烯烃的自由基环化的替代方案。金属催化的环化反应通常需要温和的碱性条件，并且必须选择底物以避免β-氢化物消除。对于这些其他方法，自由基环化的主要限制是可能发生自由基反应。

实验条件和程序

典型条件

必须在惰性气氛下进行自由基反应。由于许多过程的相对速率对反应很重要，因此必须仔细调整浓度以优化反应条件。但是，反应可以在几乎任何溶剂中进行（仅受原料溶解度的限制）。

示例程序^[17]

（9）

将溴缩醛1（549mg，1.78mmol），AIBN（30.3mg，0.185mmol）和Bu ₃ SnH（0.65mL，2.42mmol）在无水苯（12mL）中的混合物在回流下加热1小时，然后减压蒸发。用己烷-EtOAc（92：8）作为洗脱剂对粗产物进行硅胶柱色谱，得到四氢吡喃2（395mg，97％），为两种非对映异构体的油状混合物。（c 0.43，CHCl ₃）; IR（CHCl ₃）：1732cm -1; 1H NMR（CDCl ₃）δ4.77-4.89（m，0.6H），4.66-4.69（m，0.4H），3.40-4.44（m，4H），3.68（s，3H），2.61（dd，J = 15.2,4.2Hz，1H） ），2.51（dd，J = 15.2,3.8Hz，1H），0.73-1.06（m，3H）; 质谱：m / z 215（M + -Me）; 肛门。C12H22O4的计算值：C，62.6; H，9.65。实测值：C，62.6; H，9.7。