来源：科研文献拆解

遗传毒性致癌物发生致癌和致突变的作用，第一步一般认为都是和DNA发生反应。从机理上理解基因毒性杂质的作用原理，不用死记硬背，就能轻松记住所有的基因毒性杂质。

根据Miller的理论：

致癌物要么是亲电试剂，要么可以代谢成亲电试剂。然后和DNA的亲核基团发生反应。

DNA的亲核活性基团主要有：

• 碱基上的氮

• 碱基上的氧

• 磷酸酯骨架

先来看一下DNA的结构

双螺旋的DNA主要含有四个碱基，分别是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶以及磷酸酯的串联骨架。

这些嘧啶和嘌呤上面的氮氧都富有电子，如果遇见一些缺电子的试剂，很容易发生取代等反应。

事实上，DNA的反应种类除了只反应某一处位点外，还会有一些比较复杂的反应类型：

• 可以看到有的碱基上不仅含有一个亲核位点，如果一个致癌物有两处亲电位点，反应一处后，还会和碱基的另外一个位点反应，生成一些小环。

• 双亲电基团的另外一个基团也有可能和两个不同的碱基链接，甚至可以和两个螺旋上的不同碱基链接。

• 也会有可能另外一个基团和蛋白质反应，造成DNA-蛋白质的链接。

DNA的反应活性除了亲核性之外，主要受空间结构的影响。

Guanine中的N7位置位于DNA双螺旋的大沟槽处，空间较大，容易和亲电试剂接触，反应活性显然要比Adenine中处于小沟槽中的N3（红色数字）要高。

当然根据结构也能预知，Adenine的N1和Cytosine的N3（绿色数字）位置处于狭窄的分子空间内，又有氢键相连，所以基本上没有反应活性。

DNA反应并不都是反应在氧和氮上，比如粉红色的C8位置也能发生反应，不过该反应也是先和相邻的N7反应然后重排到C8。

纯粹的理论说明略显枯燥，下面会详细介绍每一类含有警示结构的致癌物。

酰化试剂

酰基卤化物

酰基卤化物由于卤原子电负性较大，吸引电子，导致羰基碳非常缺电子，一旦和DNA接触，会和腺嘌呤的羰基氧发生酯化反应。

二甲氨基甲酰氯和二乙氨基甲酰氯被IARC归为致癌物2A类。

异氰酸酯类

异氰酸酯是具有多种商业应用的高活性化合物。广泛用于制造聚氨酯泡沫、弹性体、涂料、粘合剂、涂料、杀虫剂和许多其他产品。单芳基异氰酸酯是制造药品和农药的重要中间体。

观察到胞嘧啶、腺嘌呤和鸟嘌呤的外环氨基上的氨和异氰酸酯反应，胸腺嘧啶未检测到加合物。

烷基化直接作用试剂

磺酸、磷酸酯类烷基化试剂

一般烷基为小于5个碳的小分子烷烃，因为烷烃为供电子基团，碳原子越多，给电子能力强，磺酸、磷酸的诱导作用减弱，烷基的亲电变差，反应活性减弱。

磷酸酯中P和C都是亲电位点，和DNA反应主要有两种反应机理：

• 亲核试剂进攻烷基碳

• 亲核试剂进攻磷原子

第一种机理是遗传毒性主要的因素，烷基越小反应活性越高。

有机磷农药不仅具有遗传毒性，还有神经毒性。通过一些数据已经观察到有机磷杀虫剂可以使Guanine的N7位置烷基化。

磺酸酯类主要是通过使DNA烷基化发挥遗传毒性。

烷基化的反应机理分为两种：

• 通过SN1反应机理，一般是小分子烷烃，比如磺酸甲酯、磺酸乙酯。DNA烷基化的主要位点是鸟嘌呤的N7。

• 通过SN2反应机理，一般是支链烷烃，比如磺酸异丙酯。DNA烷基化的主要位点是鸟嘌呤的O6。

值得着重介绍一下的是Busulfan，白消安，1，4-双（甲基磺酰氧）丁烷。是一种双功能烷化剂，可以和两分子鸟嘌呤反应产生鸟嘌呤-鸟嘌呤桥，将DNA相互交联。

N-羟甲基衍生物

该类物质属于代谢后产生活性甲醛，发挥遗传毒性。

甲醛属于高活性致癌物，会和DNA发生多种反应。详见后面醛类遗传毒性杂质。

硫芥和氮芥

硫芥和氮芥的反应机理类似。

首先是一个氯原子离去，形成氮杂环丙烷1，然后被鸟嘌呤的N7位开环成2，另外一个氯原子离去，再次形成氮杂环丙烷3，3可以被水开环成4，也可以和另外一分子的鸟嘌呤反应，成两分子交联。

正是由于它们可以诱导DNA链间交联，使DNA丧失了复制能力，所以导致高度的遗传毒性和细胞毒性。

β-内酯和γ-磺酸内酯

β内酯四元环具有很大的张力能，因此遇到亲核试剂很容易开环。

和DNA的反应主要发生在鸟嘌呤的N7处以及腺嘌呤的N1处，生成羧乙基衍生物。

γ-磺酸内酯反应类似。

环氧化物和氮杂环丙烷

环氧乙烷是常见的环境污染物，会产生很大的人类直接或间接暴露。环氧乙烷活性较高，两个碳原子均可以发生反应。

最常见的和DNA中的氮反生亲核开环反应，生成β-羟乙基衍生物。主要反应位点：

• 胞嘧啶N3

• 腺嘌呤N1和N3

• 鸟嘌呤N7

• 磷酸酯

和磷酸酯的烷基化会导致DNA断裂

氮杂环丙烷和环氧反应类似。

卤代脂肪族类试剂

遗传毒性的潜力取决于卤素的性质、数量和位置以及化合物的分子大小。

甲基溴和甲基碘化物已被证明能直接烷基化关键大分子，如蛋白质和DNA。

一卤甲烷的肝脏代谢的第一步是与谷胱甘肽(GSH)结合，导致S-甲基谷胱甘肽的形成。这种物质最终可能转化为甲硫醇，后者被认为是有毒的代谢物。或者，甲醛的产生可能导致细胞损伤。甲醛可能来源于细胞色素P450直接氧化母体化合物或甲硫醇的代谢。

二卤代烷烃通常通过谷胱甘肽或者细胞色素P450代谢后活化，产生遗传毒性。

比如1，2-二氯乙烷作为一类试剂，被GSH活化形成硫芥类中间态，和鸟嘌呤反应，引发遗传毒性。

三卤代烷烃容易被P450氧化活化，产生光气，光气是一种高活性的亲电中间体。

完全卤代烷烃倾向于自由基机理反应。四氯化碳在P450中被还原成三氯甲基自由基，该自由基和DNA之间的加合物是导致肝癌的主要原因。

三氯甲基自由基也可以和氧气反应，生成光气。

亚硝酸烷基酯

亚硝酸酯和DNA的作用机制尚不明确，一般有两种观点：

• 亚硝酸酯和DNA上的氮发生酯交换反应

• DNA和亚硝酸酯的烷基部分发生烷基化反应