人名反应的战略性应用之Weinreb酮合成

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(美)屈尔蒂,曹科 编著  方原 翻译


要点:

1981年,S.M.WeinrebS. Nahm发现向N-甲氧基-N-甲基酰胺中加入过量的格氏试剂或有机锂物种,在酸性后处理后形成酮。该观察结果是重要的,因为当时没有可用于从羧酸衍生物有效合成酮的一般方法,此外,当时存在的方法都需要小心控制反应条件,且过度加成(以产生叔醇)是主要的副反应。用有机金属试剂从N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)合成酮称为Weinreb酮合成。

该转化的一般特征是:

1)Weinreb酰胺可在碱存在下由活化的羧酸衍生物(例如酰氯或酸酐)和NO-二甲基羟胺盐酸盐容易地制备;

2)较低活性的羧酸衍生物如酯和内酯转化为相应的Weinreb酰胺需要使用几当量的三甲基铝(Me3Al)或二甲基氯化铝(Me2AlCl);

3)羧酸也可使用标准活化剂(DCC、EDCICBr4/ PPh3等)而转化为Weinreb酰胺;

4)Weinreb酰胺是稳定的化合物;它们不需要特殊处理,易于通过快速色谱或结晶纯化,可长期保存;

5)在醚溶剂中和低温下,向Weinreb酰胺的溶液中加入至少1.1当量的格氏试剂或有机锂物种,形成强烈螯合的金属络合物,这可防止加入超过一当量的试剂;

6)用稀酸水溶液(HCl)进行后处理,得到酮,通常不会干扰其他官能团或保护基;

7)实际上可以使用任何烷基、烯基、炔基、芳基和杂芳基有机镁或有机锂试剂;

8)副反应如试剂的过度加成或立体中心在α位的差向异构化是极其罕见的;

9)用过量金属氢化物(例如LAH、DIBAL-H)处理Weinreb酰胺导致醛的形成;

10)使用DIBAL-H倾向于比LAH给出更高的收率。

所有上述特征使得Weinreb酮合成非常适合用于合成复杂分子。该方法的一个重要限制是使用高碱性或有空间位阻的有机金属试剂,因为它们能够从O-Me基团中除去质子,导致N-甲基酰胺的形成。

 

机理:

 

合成应用:

首次全合成百部属生物碱(-)-对叶百步碱由P. Wipf及其同事完成。丁内酯部分的安装开始于从甲酯制备Weinreb酰胺。三环甲酯底物暴露于NO-二甲基羟胺盐酸盐和Me2AlCl中,叔酰胺以极好的收率分离。接着,用LDBBTHF中处理溴代原酸酯,产生相应的伯烷基锂物种,其干净且有效地加到Weinreb的酰胺上,得到所需的酮。

 

J.A.Marshall等人完成了蛋白磷酸酶抑制剂变构霉素的C1-C21亚基的制备,它构成了天然产物的表全合成。目标物的螺环缩酮碳通过炔锂和N-甲氧基-N-甲基脲(一氧化碳等价物)之间的Weinreb酮合成引入。所得Weinreb酰胺的三键首先在催化氢化条件下还原,得到相应的饱和酰胺,其与另一乙炔锂反应得到炔酮。

 

E.J. Corey实验室首次合成了nicandrenonesNIC),这是一种结构复杂的类固醇衍生的天然产物家族。NIC-1的侧链由已知的六元内酯构建,其用过量MeNHOMe)·HCl和三甲基铝处理,转化为Weinreb酰胺。得到的伯醇用TBS醚保护。该酰胺的乙炔化通过与2当量的三甲基硅烷基乙炔锂的反应进行,得到炔酮,其使用CBS还原,对映体选择性地还原成相应的炔丙醇。

 

铑催化的丙二烯和乙烯基环丙烷的分子内[5 + 2]环加成反应是P.A.Wender及其同事不对称全合成trinorguaiane倍半萜烯 (+)-dictamnol的关键步骤。从市售的环丙烷甲醛开始组装环化前体丙二烯-环丙烷。使用HWE烯化安装Weinreb的酰胺部分,随后与锂卤交换产生的伯烷基锂反应。




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