- A+
近年来，二氟甲基（CF2H）由于其独特的化学和物理性质吸引了许多研究兴趣。在药物化学中，CF2H基团已被用作亲脂性氢键供体和代谢稳定的羟基、硫醇或胺基团的生物电子等排体，可以改变先导化合物的药理学和生物学活性。二氟甲基化芳烃的传统合成方法包括使用四氟化硫或其衍生物对醛进行偕脱氧二氟化以及氧化脱硫化-二氟化。通过C-H键活化的芳烃和杂芳烃的二氟甲基化、苄基C-H键的直接二氟化、金属催化预官能化芳烃的交叉偶联反应也被广泛应用于合成二氟甲基化芳烃。尽管在芳基二氟甲基化方面取得了很多进展，但构建Csp3-CF2H键的方法仍然相当有限。烷基二氟甲基化的常规方法分为两大类：（i）烯烃与原位生成的二氟甲基自由基的双官能化；（ii）预官能化底物与亲核或亲电子二氟甲基化试剂反应。然而，这些方法通常只有有限的底物范围或需要预官能化的母体分子，并且不适合于复杂分子的后修饰。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
近日，迈阿密大学Liu Wei教授与中国科学院山西煤炭化学研究所/中科合成油技术有限公司曹直研究员合作，报道了一种高效的铜催化方案，用于将脂族羧酸转化为相应的二氟甲基化类似物。该方法操作简单，可耐受各种官能团，并可将各种含酸的络合物分子转化为相应的烷基-CF2H产物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b05363）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者假设氧化还原活性酯（RAE）与铜催化剂的合并可以实现这种转变（Figure 2）。为了验证这一假设，作者在Cu(I)催化剂存在下以3-苯基丙酸的RAE（10）为底物对反应条件进行了筛选（Table 1）。在研究了一系列反应参数后，作者发现催化量的CuCl（20 mol％）、联吡啶（20 mol％）和1.3当量(DMPU)2Zn(CF2H)2（11）作为二氟甲基源，10可以在60 ℃的DMSO中以98％的产率选择性地转化成相应的二氟甲基化产物12。在相同条件下用CF3或C2F5类似物取代11不会形成相应的三氟甲基或五氟乙基产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
紧接着，作者评估了这种脱羧二氟甲基化反应的范围。如Table 2所示，该反应可耐受各种官能团，并且适用于各种伯、仲和叔酸。含两个羧酸的底物可以发生双重二氟甲基化反应（38，39）。另外，各种环仲羧酸（环庚基、环己基、环戊基、吡喃基、哌啶、吡咯烷和氮杂环丁烷）可以成功二氟甲基化。为了评估使用原位形成的RAE进行二氟甲基化反应一般性，六种不同的羧酸，包括伯（24）、仲（53）、叔（57）、苄（32）、含氧乙酸（41）和含杂环的（54）酸被用于进行这种一锅法，结果显示所有这些酸均能够以优异的产率提供相应的二氟甲基化产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了进一步展示这种脱羧二氟甲基化方案的实用性，作者对含有多种羧酸的生物活性分子进行了二氟甲基化（Table 3），成功制备了加巴喷丁、巴氯芬、双氯芬酸、醋氯芬酸的二氟甲基衍生物。杂环药物分子，包括吲哚美辛、伊索克酸、奥沙普秦、托美丁也可以顺利进行二氟甲基化。厄多司坦和生物素的成功二氟甲基化证明该转化也耐受硫醚（71和72）。免疫抑制药物，霉酚酸和丙酮叉保护的降胆固醇药物Lipitor也能够以良好的收率转化为它们的二氟甲基类似物（73和74）。这些实施例进一步突出了这种铜催化的二氟甲基化反应的多功能性及其在药物后期功能化方面的实际应用。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者向10的二氟甲基化反应中加入1当量的自由基捕获试剂TEMPO导致11的产率降低，同时捕获到产物75（Figure 3）。另外，自由基Clock底物76的二氟甲基化得到开环产物77。两个实验均验证了反应经历烷基自由基中间体机理。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：作者开发了首个烷基脱羧二氟甲基化反应，允许一般方法来构建Csp3-CF2H模块。这种铜催化方案具有高效率和优异的底物范围，能够实现复杂分子的后期二氟甲基化。此外，该转化代表氧化还原活性酯通过非光介导的铜催化形成C-C键的第一个实例。更重要的是，前所未有的CF2H向烷基自由基的转移可以为开发新的二氟甲基化反应开辟新的途径。
目前评论：0