木藜芦烷二萜天然产物(-)-Rhodomollanol A全合成的简介

杜鹃花科（Ericaceae）植物中富含结构复杂且生物活性的萜类产物，其中已确定结构的grayanane型二萜天然产物就多达150种，绝大多数的木藜芦烷类毒素（Grayanoid）家族分子在特征性的[5,7,6,5]四环碳骨架基础上分布着7‒10个手性中心以及多个羟基官能团，这种高度氧化的多环结构分子一般都具有良好的生物活性，例如免疫调节（immunomodulatory）、抗癌（anticancer）、抗病毒（antiviral）、镇痛（antinociceptive）以及钠离子通道拮抗（sodiumchannel antagonistic）等。代表性的天然分子如下图1所示：

图1.Grayanane型二萜天然产物

Grayanane型二萜天然产物Rhodomollein XXXI (6)是从具有药用价值的杜鹃花科植物黄杜鹃（rhododendron molle）的叶子中分离得到的，同时分离得到了少量(–)-Rhodomollanol A (7)。(-)-7具有更加复杂的[3,5,7,5,5,5] 六环骨架结构，碳骨架上有11个连续手性中心，7-oxabicyclo[4.2.1]nonane核心上并有三个环戊烷环系；初步研究表明(-)-7对PTP 1B具有中度抑制活性。有研究表明，在生物体内(-)-7可以从6经过一系列转化得到，如下图2：

图2.(–)-Rhodomollanol A的生源合成路径

• Timothy R. Newhouse课题组合成Principinol D。

J. Am.Chem. Soc. 2019,141, 8088-8092. Doi:10.1021/jacs.9b03751.

耶鲁大学（Yale University）的Newhouse课题组主要从事于计算化学辅助的天然产物全合成和合成方法学的研究，聚焦于具有优异神经活性的天然产物骨架，期望此类化学小分子探针能够用于神经功能的基础研究，从而解决神经功能障碍；同时也在研究羰基化合物α,β-脱氢反应。Newhouse课题组于2019年首次完成了Principinol D的全合成，具体的合成路线如下图3：

图3.Newhouse课题组合成Principinol D

整体采用汇聚式的合成路线，第一阶段是合成[3.2.1]桥环碘代物7。作者以环己烯酮1为原料，通过六元环构象控制的立体选择性的1,4-加成和羰基α-位的亲核取代反应，引入构建并环结构所需的侧链；碱性条件下Ni催化的C-vinylation构建[3.2.1]桥环结构，SmI₂高立体选择性的还原羰基（HMPA提高SmI₂的还原电势；PhSH作为H atom donor，提高dr），然后碘代后得到碘代物片段7。

第二阶段是完成5-7-6-5并环骨架的构建。外消旋的碘代物7经过锂卤交换后加成到enantioenriched的醛8上，得到四个非对映异构体（dr = 5:5:1:1，需要的单一非对映异构体产率为26%），其中新生成的羟基的手性中心可以通过Felkin-Anh模型进行解释；将末端双键转化成醛后，还原偶联反应连接烯酮和醛两部分，构建中心的七元环结构；后期再通过多步立体选择性的还原反应引入分子中多个羟基，碱性条件下的Peterson olefination反应引入双键单元，最终完成Principinol D的全合成。

采用汇聚式的合成策略使整个合成路线大为缩短，在[3.2.1]桥环结构的基础上引入带有五元环结构的片段，通过高立体选择性的还原偶联反应构建中心七元环结构；合成过程中每一步立体选择性还原都经过大量的条件筛选，非常规的反应条件得到最优的实验结果。虽然实现了Principinol D的不对称合成，但由于参与反应的碘代物7是外消旋的，整体的合成效率不高，虽然理论上在合成第一步通过手性Lewis参与的不对称1,4-加成可以实现手性化合物7的合成，但作者并未给出解释。木藜芦烷类毒素家族分子全合成研究由来已久，该合成工作极为精巧，合成路线中所用的很多反应手段对于解决相关的化学问题重要的指导作用。

• 浙江大学丁寒锋课题组合成木藜芦烷二萜。

Angew.Chem. Int. Ed. 2019,58, 8556. Doi: 10.1002/anie.201903349.

J. Am.Chem. Soc. 2017,139, 6098-6101. Doi:10.1021/jacs.7b02746.

J. Am.Chem. Soc. 2020, 142, 4592-4597. Doi: 10.1021/jacs.0c00308.

浙江大学丁寒锋课题组研究领域主要是重要生物活性天然产物全合成及药物化学研究以及导向天然产物（药物）的新合成方法学研究。早在2019年，该课题组发展了一类Ti(III)介导的环氧还原开环/Beckwith-Dowd重排串联反应，在复杂体系中实现了从双环[2.2.2]辛烷骨架向双环[3.2.1]辛烷骨架的高效转化，并以此为关键步骤高效完成了木藜芦烷二萜Rhodomolleins XX和XXII的首次全合成，具体的合成路线如下图4：

图4.丁寒锋课题组合成Rhodomolleins XX和XXII

此外，丁寒锋课题组在2017年发展了一种全新的氧化去芳构化分子内[5+2]环加成/频哪醇重排串联反应。从简单易得的烯基苯酚出发，以六氟异丙醇为溶剂，在有机三价碘试剂（如PIFA）氧化下，可一步生成3个环和3个立体中心，快速构建出双环[3.2.1]辛烷骨架结构。以该串联反应作为关键步骤，该课题组从已知的手性萘烷衍生物出发，并结合Eschenmoser−Tanabe裂解、逆-Aldol/Aldol串联反应和Schenck Ene反应，以14−16步实现了高氧化态的贝壳杉烷二萜Pharicin A、Pharicinin B、Pseurata C和7-O-Acetylpseurata的首次不对称全合成，具体的合成路线如下图5：

图5.丁寒锋课题组合成高氧化态的贝壳杉烷二萜

与经典的木藜芦烷二萜不同，(-)-Rhodomollanol A具有更高合成挑战性的[3,5,7,5,5,5]六环体系，其中包含一个独特的7-氧杂双环[4.2.1]壬烷核心骨架和11个连续的手性中心。在之前工作的启发之下，丁寒锋课题组设计了如下的合成策略，如下图6：以Wieland-Miescher酮为起始原料，利用氧化去芳构化分子内[5+2]环加成反应快速构建四环核心骨架；通过Lewis催化的开环、逆Dieckmann裂解以及vinylogous Dieckmann环化反应引入顺式5-5并环结构；双烯酮32在光照下发生Nazarov环化反应生成高张力的5-3-7并环结构，通过分子内的环化反应实现中心的七元环和氧桥环结构的构建；最后在核心骨架的基础上进行一系类的官能化操作，立体选择性的引入(-)-Rhodomollanol A分子中多个羟基单元。

图6.丁寒锋课题组合成(-)-Rhodomollanol A的逆合成分析

具体的合成路线如下图7所示：

图7.丁寒锋课题组合成(-)-Rhodomollanol A的路线

在合成过程中也出现了一些问题，作者通过“曲线救国”的策略进行逐一解决：

1．醛40被芳基锂加成得到二级醇41，dr=2.7:1，虽然C7位羟基最终通过Barton脱氧反应去掉，但是羟基的手性中心会影响氧化去芳构化分子内[5+2]环加成反应的立体化学（facial-selectivity）；经过筛选大量条件后，将C7位羟基用DHP保护也是必须的，C7-OTHP与C14-酮羰基之间的1,3-斥力作用会影响反应过渡态；如果C7-羟基不保护，反应将经历活泼的邻亚甲基醌中间体，从而诱发一系列环化，转化为其他副产物。详细见原文献。

2．对C14-酮羰基进行立体选择性还原很困难，超过50余种不同的还原条件均无法获得α-羟基，可能是由于C20-角甲基的存在，使C14-酮羰基的β-面具有较大的空间位阻。因此，作者首先将β-烯丙醇49进行诱导环氧化，得到β-环氧化合物47，再经过氧化后得到环氧酮48，由于此时D环的构象发生了变化，而且可能由于环氧的导向作用，进行1,2-还原时以dr=6:1的比例得到重排前提化合物49，环氧结构则在合成后期通过单电子还原去掉。

3．在尝试Nazarov环化-重排反应时，如果C14位α-羟基不保护，光照条件下只能得到螺环产物52，说明裸露的羟基进攻环丙烷的速率要快于重排反应；因此将羟基用TMS保护后，可以抑制环丙烷开环的反应，同时在酸性条件下TMS脱除后会缓慢释放出游离的羟基，发生后续所的分子内环醚化串联反应；反应后也分离到醋酸进攻环丙烷的产物53。

4．在合成的后期，通过氧化再1,4-还原的方式翻转C1位的立体化学都失败了，作者通过将烯酮57转化成腙58，溶剂中加热进行“alkene walk”得到烯烃59；最后再经过立体和区域选择性的氧化和还原，得到天然产物(-)-Rhodomollanol A。

小结：作者以商业可得的Wieland-Miescher酮为起始原料，通过30步极具挑战的反应完成了具有重排骨架的复杂木藜芦烷二萜(-)-Rhodomollanol A的首次不对称全合成，合成中的关键步骤包括：ODI-[5+2]环加成/频哪醇重排串联反应、逆-Dieckmann裂解/插烯-Dieckmann环化串联反应和“缓释保护基”参与的光Nazarov环化/重排反应/分子内环醚化串联反应。该课题组开发的ODI-[5+2]环加成/频哪醇重排串联反应在构建复杂天然产物的分子骨架上具有巨大潜力，同时也为探究(‒)-Rhodomollanol A可能的生源合成途径提供了关键证据。

文中所述内容源于以下文献：

J. Am. Chem.Soc. 2020, 142, 4592-4597. Doi: 10.1021/jacs.0c00308.

Org. Lett. 2017, 19, 3935-3938. Doi: 10.1021/acs.orglett.7b01863.

J. Org. Chem. 1994, 59, 5532–5534. Doi: 10.1021/jo00098a009.

Angew. Chem.Int. Ed. 2019, 58, 8556. Doi: 10.1002/anie.201903349

J. Am. Chem.Soc. 2019, 141, 8088-8092. Doi:10.1021/jacs.9b03751.

J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6098-6101. Doi: 10.1021/jacs.7b02746.