▲第一作者：安伦，童非非 ;通讯作者： 张新刚 研究员
论文DOI：10.1021/jacs.0c04462本文首次提出了对映发散式不对称接力偶联（Enantiodivergent Relay Coupling, EDRC）的策略，并将该策略应用到镍催化下消旋环丙基锌试剂与1级，2级（氟代）烷基卤代物的不对称偶联反应中，实现了“一锅法”对映发散式合成具有不同构型、多种取代的手性三元环化合物。该反应为过渡金属催化的不对称偶联反应提供了新思路，是首例过渡金属催化下基于氟卤烷烃的不对称二氟烷基化反应。近年来，镍催化的不对称交叉偶联反应作为一种立体选择性高效构建碳-碳键的方法受到了化学家们的广泛关注。加州理工学院的Gregory C. Fu教授在镍催化下消旋亲电试剂参与的不对称偶联领域做出了突出贡献（Science 2017, 356, 152-160; ACS Cent. Sci. 2017, 3, 692-700）。该类反应中消旋亲电试剂经烷基自由基中间体，在手性镍催化剂的作用下与亲核试剂发生手性归一化偶联反应，可以高立体选择性生成立体构型单一的产物。相对于消旋亲电试剂，镍催化下消旋亲核试剂参与的不对称偶联反应研究则相对空白(J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3718-3719; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 10946-10949; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 5821-5824)。这一反应的主要难点是如何诱导消旋亲核试剂生成手性烷基镍中间体。虽然化学家们发展了手性亲核试剂参与的立体专一性反应，但该类反应需要额外步骤制备光学纯的亲核试剂，并且很多手性亲核试剂在反应过程中不稳定，易发生消旋化。因此，实现过渡金属催化下消旋亲核试剂参与的对映选择性偶联反应具有重要意义。同时，发展新的手性催化模式，在之前已发展手性汇聚式合成的基础上，开发更加高效的手性发散式合成新策略也将为过渡金属催化的不对称偶联反应注入新的活力。受到酶催化动力学拆分的启发，作者设想利用手性镍催化剂实现对消旋亲核试剂的手性拆分，进而实现对映发散式不对称接力偶联反应（EDRC）。该过程可分为两步，第一步反应在手性配体的诱导下，镍催化剂能够立体选择性地拆分消旋亲核试剂中一种构型底物与亲电试剂反应得到光学纯的偶联产物，而另一构型的亲核试剂在该步反应中不受影响。随后，加入第二组份亲电试剂捕获第一步反应后剩余的另一构型亲核试剂，从而可以生成具有不同取代，构型相反的产物。与传统的镍催化手性汇聚式合成方法相比(图1a)，该策略的特点在于能够实现从单一消旋底物出发合成两种具有不同取代，构型相反的手性化合物，具有高效简洁，手性产物多样的优点（图1b）。该策略的关键在于如何高效实现第一步镍催化的立体选择性偶联反应，并将第二步立体专一性偶联反应串联起来，做到一锅高效合成。 考虑到手性三元环结构广泛存在于医药分子和生物活性分子中（图1c），作者选用了消旋三元环锌试剂对EDRC反应进行了探究。▲图1 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
首先，作者对EDRC反应的第一步，镍催化下消旋亲核试剂参与的立体选择性偶联反应条件进行了探究。作者选用消旋的三元环锌试剂 (±)-cis-1a为底物与偕二氟炔丙基溴代化合物2a进行偶联，发现在NiCl2·DME/(S,S)-iPr-Pybox催化体系下能够以85%的产率和97:3的对映选择性生成产物3a （图2a）。随后，作者通过构型专一的锌试剂1l，在不同构型手性配体的作用下证明了该反应是一个受手性配体控制的动力学拆分过程，并通过氘代实验排除了β-H消除、迁移、插入的反应路径（图2b）。该立体选择性偶联反应为后续立体专一性偶联反应奠定了重要基础，进而作者对EDRC策略进行了验证。如图2c所示，从1.0当量的环丙基锌试剂底物1a出发，在第一步镍催化下与0.5当量的亲电试剂2a发生立体选择性的偶联反应高效生成手性产物3a之后，作者向反应体系中加入了钯催化剂（Pd(OAc)2/SPhos）和第二组份亲电试剂4，通过立体专一性的偶联反应高效高立体选择性地生成了手性产物5a，其中第一步的镍催化剂并没有对第二步反应造成影响。X-ray单晶结构显示，化合物3a和5a绝对构型相反，从而验证了EDRC策略。▲图2 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该镍催化下消旋环丙基锌试剂参与的不对称偶联反应，不仅拓展了消旋亲核试剂参与的不对称偶联反应的应用范畴，同时也首次实现了过渡金属催化下基于氟卤烷烃的直接不对称二氟烷基化反应。考虑到该步反应的重要性，在进行EDRC反应之前，作者首先对该反应进行了底物拓展。对环丙基锌试剂1的考察表明，芳基上的许多重要官能团都可以得到较好的兼容（3a-3g）。并且，多取代的三元环锌试剂也能够顺利进行反应（3h, 3i），实现一步构建三个连续手性中心，从而为合成多取代手性三元环化合物提供了一种高效方法。需要指出的是，烷基取代的偕二氟炔丙基溴代底物在反应过程中并没有发生联烯化副反应，体现了该反应优秀的区域选择性（3j-3k）。一些复杂生物活性分子衍生的底物也能得到较好地兼容，表明该方法在合成包含手性三元环结构的生物活性分子中具有潜在应用价值（3l-3m）。由于手性三元环单元和二氟亚甲基（CF2）结构在生物活性分子设计中都具有重要应用，因此该方法也为立体选择性合成二氟烷基取代的三元环化合物提供了一种高效简便手段。该反应体系还可以进一步拓展到非氟底物。炔丙基溴代底物（8a-8e）和烯丙基溴化合物（9a-c）都表现出了良好的反应活性；即使是烷基碘代物也能给出良好的产率和立体选择性（9d）。实现二级亲核试剂和二级亲电试剂的不对称偶联一直是手性合成中的一个挑战性课题，因为反应同时会生成两个手性中心，两对对映体，这对催化体系提出了更高的要求。但是，该催化体系却显示出了高度的兼容性。当使用二级烷基溴代物进行反应时，该反应可以一步构建两个相邻的手性中心，并以中等到优秀的产率，高对映选择性和非对映选择性得到手性产物（10a-10m）。尤为重要的是对于具有连续四个手性中心的手性三元环结构，该反应依然可以取得优良的产率和高立体选择性（10g），这是其他方法很难做到的，从而体现出该方法的优越性和高效性。▲图3 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
接下来，作者考察了环丙基锌试剂与一系列亲电试剂的EDRC反应（图4）。在完成了第一步镍催化下立体选择性偶联反应之后，作者对不同第二组分亲电试剂进行了考察。烯丙基溴，酰氯和炔基溴代物等亲电试剂均能与剩余的另一构型锌试剂发生立体专一性偶联反应，得到不同取代的、构型相反的手性三元环产物（5b-5f）。同时，该立体专一性反应也适用于其他亲电试剂，如NBS、NCS以及碘，生成手性三元环卤代物（5g-5j）。需要强调的是这些手性三元环卤代物是重要的手性合成子，在有机合成中具有重要应用。此外，硒或者锡取代的手性三元环（5k, 5l）也可以通过该策略得到，从而进一步体现了该EDRC反应的实用性。▲图4 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该反应的实用价值还体现在产物的多样性转化上。以EDRC得到的两种构型的产物13和5h为例（图5）：化合物13的炔基官能团，不仅可以进行Sonogashira偶联反应向分子中引入芳杂环，还可以转化为α,β-不饱和酮或者通过[3+2]反应生成一系列杂环等。同时，由于二氟亚甲基对炔基的活化作用，无铜催化的Click反应也能高效进行进行。手性三元环化合物5h的重要性同样可以通过一系列转化得到体现。5h可以通过锂溴或者镁溴交换生成环丙基金属试剂，其与一系列的亲电试剂发生立体专一性的反应，可以制备手性膦配体、三元环硼酸酯和硅类化合物以及手性三元环羧酸、酰胺、腈类化合物，从而体现了该手性发散式合成的优越性。▲图5 图片来源：J. Am. Chem. Soc.
张新刚课题组首次提出了对映发散式接力偶联（Enantiodivergent Relay Coupling, EDRC）的策略，并将该策略应用于镍催化的消旋环丙基锌试剂与1级、2级（氟）烷基卤代物的不对称接力偶联反应中，实现了一锅法合成具有不同取代，构型相反的的手性三元环化合物，为过渡金属催化的不对称偶联反应提供了新思路。该工作发表于J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.0c04462，其中安伦博士和童非非为共同第一作者。在该文的投稿过程中，加州理工学院的Gregory C. Fu教授发表了一篇有关镍催化下消旋亲核试剂与1级，2级消旋亲电试剂的偶联反应（Science 2020, 367, 559–564）。该工作得到了国家自然科学基金和中国科学院先导专项B的资助。张新刚课题组隶属中国科学院上海有机化学研究所，中科院有机氟化学重点实验室。课题组主要从事有机氟化学研究，目的是通过新催化体系的建立，对我国廉价含氟资源和工业废气物进行高效转化，解决其中存在的重要科学问题，发现有机氟化学新反应，发展新概念和新方法，并进而实现含氟分子的功能化，合成特种含氟功能材料和具有生物活性的含氟分子。具体研究方向：1）基于廉价含氟资源的高效转化，包括廉价金属催化的氟化、氟烷基化、氟芳基化以及不对称反应研究；2）金属二氟卡宾化学；3）生物大分子选择性氟修饰及其在化学生物学中的相关研究。
我的微信
关注我了解更多内容
{list_comment type="article" format="Y-m-d H:i:s"}
no cache
Processed in 0.623630 Second.
目前评论：0