通过过渡金属催化构建新的C-C键的方法在有机化学中至关重要，并且广泛应用于学术和工业界。Negishi交叉偶联是形成C-C键以制备高度官能化骨架的常用方法之一。尽管已有多种关于钯或镍催化烷基锌试剂的Csp2-Csp3交叉偶联反应的报道，但发展更廉价以及更丰富的替代催化体系仍是必要的。与钯相比，钴更廉价，并且在多数反应中钴催化体系高效且无需复杂配体。此外，以往报道的方法表明，钴盐特别适用于催化有机锌试剂作为亲核偶联剂的各种反应，如酰化反应、交叉偶联反应或胺化反应。近日，德国慕尼黑大学Paul Knochel教授课题组报道钴催化烷基锌试剂与多种（杂）芳基和炔基卤化物的交叉偶联反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201914490）。起初，作者以(2-(1,3-二氧-2-基)乙基)氯化锌（2a）和6-氯烟碱腈（1a）模型底物对反应条件进行筛选（Table 1）。首先作者考察了不同的金属卤化物，如MnCl2、CuCl2、FeCl2等， 然而它们并不能促进该反应的进行（entries 2-5）。而NiCl2，CoCl2则是合适的催化剂，反应分别以51%和52%的收率得到了目标产物3a（entries 6, 7）。随后作者考察了多种配体，使用2,2'-联吡啶时反应收率提升至66%（entries 8-12）。增加配体的量，反应能以最高75%的分离收率得到3a（entry 12）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优反应条件下，作者考察了该反应的普适性（Scheme 1）。多种连有不同官能团（如烯基、炔基、氰基）的烷基锌试剂都是合适底物，并以良好的收率得到烷基化吡啶3b-3g。此外，其他N-杂环卤化物，如喹啉、异喹啉、喹唑啉和嘧啶衍生物也能顺利地与多种烷基锌试剂进行交叉偶联，从而以58-95%的收率得到产物3l-3s。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接着，作者将该钴催化的交叉偶联扩展至各种缺电子的芳基卤化物（Scheme 2）。连有氰基和酯基的芳环与氯化锌2a偶联，以良好的收率得到产物3t-3u。卤代二苯甲酮也能与多种锌试剂反应得到相应的产物3v-3z，收率70%-85%。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
受上述实验结果的鼓舞，接着作者考察了Co催化的非对映选择性Csp3-Csp2 Negishi型交叉偶联反应的适用性（Scheme 3）。吸电子基取代的吡啶和嘧啶溴化物与多种环己基碘化锌可以顺利反应，以良好的收率得到相应的偶联产物3aa-3ah，且dr值优异。值得注意的是，2-溴嘧啶也可与甾体和倍半萜衍生物衍生的烷基锌试剂偶联，高对映选择性地得到产物3al和3aj（Scheme 4）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者将底物范围进一步扩展至炔基溴化物（Scheme 5）。苯基或TIPS取代的溴乙炔分别与锌试剂2a和2d反应，能以中等的收率得到烷基炔5a和5b。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总而言之，作者报道了钴催化多种取代的（伯、仲）烷基锌试剂与芳基或杂芳基卤化物的交叉偶联反应。使用1,3-和1,4-官能化的环己基锌试剂进行偶联时，产物的非对映选择性最高可达98:2。此外，该策略也实现了烷基锌试剂与炔基溴化物的偶联反应。
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