在工业过程中越来越多地使用酶来生产高附加值的化合物和药物。随着药物开发的发展，高选择性生物催化可能成为合成化学的理想替代方法。突出的例子包括西他列汀和伊曲拉韦的生产。通常，这些过程中使用的酶是经过高度工程改造的，对于给定的任务显示出卓越的活性和选择性，但是这些特征通常又会导致底物范围狭窄。尽管这种专一性和高效性对于生产阶段的生物催化剂很有用，但它限制了酶在药物开发初始阶段的实用性，因为广泛的底物范围才是快速生成各种分子的关键。一种将生物催化纳入早期阶段核心功能的药物开发新兴策略是酶促合成，并且可以进一步衍生化。这种方法可以高选择性产生对映纯的核心模块，然后用多样性导向合成的反应使分子衍生化。在几种药物和农用化学化合物中发现的一种手性模块是取代的环丙烷。Arnold实验室和其他研究表明，血红素蛋白可以通过卡宾转移来催化环丙烷化，而工程化的血红素蛋白已用于生成含环丙烷的药物levomilnacipran, ticagrelor and grazoprevir。尽管生物催化越来越多地纳入药物开发流程，但在药物开发的早期阶段却很少使用。为了将生物催化环丙烷化的益处带到早期药物开发中，来自加州理工的Arnold课题组近期在ACS catalysis 上以Diversity-Oriented Enzymatic Synthesis of Cyclopropane Building Blocks为题发表了一种化学酶方法，其中串联酶环丙烷化-化学衍生化模块可以制备各种对映纯环丙烷。为此，作者设计了血红素蛋白利用工程化红景天藻一氧化氮双加氧酶（RmaNOD）的两个变体催化，将卡宾由重氮乙酸乙酯（ethyl diazoacetate，EDA，2）转移至频哪醇酯（vinyl boronic acid pinacol ester 1）生成具有高非对映选择性和对映选择性的顺式和反式-2-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基）环丙烷甲酸乙酯（3）。与用于环丙基硼酸酯立体选择性构建的小分子方法不同，这种生物催化方法无需使用手性配体，昂贵的过渡金属催化剂或高反应性底物。它还减少了有机溶剂以及不需要的区域和立体异构体形式的浪费。化合物3中的硼酸酯官能团允许使用Suzuki-Miyaura偶联剂快速生成对映体纯的环丙烷。总之，作者通过工程化蛋白质以产生具有可衍生功能手柄的手性模块，生物催化剂可用于帮助产生用于药物发现的多种结构单元。以工程红景天藻一氧化氮双加氧酶（Rhodothermus marinus nitric oxide dioxygenase，RmaNOD）的两个变体为例，以催化频哪醇硼酸酯取代的环丙烷的顺式和反式非对映异构体的形成，可以容易地将其衍生化以生成各种立体纯的环丙烷构件。此方法为在药物化学及其他需要快速生成分子多样性的过程中使用生物催化剂提供了新途径。
（吴联 摘译）
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