噁唑环作为一种重要的含氧氮唑类杂环，易形成氢键、与金属离子配位以及发生疏水作用、π-π堆积、静电作用等, 因此噁唑类化合物可发生多种非共价键相互作用, 表现出某些特殊的性能，在医药、农药、化学、物理、材料科学等众多领域显示出宽广的应用潜力和很大的开发价值^[1]。特别是噁唑类化合物与生物体内多种酶和受体作用而呈现出广泛的生物活性,如抗真菌、抗菌、抗癌、抗病毒、抗结核、降血糖、抗惊厥、消炎镇痛等，是新药研究开发的重要领域之一。有关噁唑环的合成研究也得到广泛关注和重视，无数工作者致力于该领域的研究，相关合成工作众多，发展迅速, 取得了较大进展。本文系统地综述了噁唑类化合物合成方法。

1. 以酰胺为原料构筑噁唑环

1.1 酰胺与炔基的环化

炔类化合物的不饱和碳碳叁键易发生加成反应，其与酰胺的环化是合成噁唑环的重要方法。伯酰胺与炔醇1，在PTSA催化剂作用下先脱，水生成α-炔基酰胺，然后异构化得到α-酮酰胺，最后发生亲核取代，分子内环化，以90%的高产率一锅合成得到2,4,5-三取代噁唑2^[2]。

将伯酰胺中的氨基氢用ClCHCOOEt取代后得到的仲酰胺3与金属有机炔4在碱的作用下能够直接缩合得到噁唑类化合物5，产率为55%^[3]。

含炔丙基的仲酰胺6在乙腈中用AuCl₃催化发生分子内环化也可有效地制备2,5-二取代噁唑衍生物7，产率为59%^[4]。

1.2 酰胺与腈基的环化
腈可看作是端基炔中叁键的碳原子换为氮原子的衍生物, 与炔一样可与酰胺类化合物发生缩合反应制备噁唑类杂环化合物。酰胺类化合物8与腈在催化剂Me₂AlCl作用下，发生亲核取代反应后缩合得到噁唑类化合物9，产率在80%左右。也可与Et₂AlCN发生反应，关环得到化合物10, 产率在70%左右^[5]。

酰胺氨基上烯腈基取代的化合物11，用三氟乙酸/碳酸氢钠处理，发生自身环化反应，以70%的产率得到5-氨基取代的噁唑12^[6]。

若用三光气处理氨基上苯乙腈取代的酰胺13，可以得到2-苯基噁唑化合物14 ^[7]。

1.3 酰胺与羰基的环化
羰基化合物是一种重要的工业原料，应用广泛。酰胺与羰基发生缩合反应，在温和条件下，能高产率地合成噁唑环，是构建噁唑环广泛使用的制备方法。甲酰胺与α-酮酯15在室温下，用CuBr作催化剂，进行环化得到化合物16^[8]。

含环丙基的脂肪仲酰胺17用硫酸作催化剂进行分子内缩合得到药物中间体18, 产率高达86%^[9]。

酰胺键在吲哚侧链的化合物19，用POCl₃处理, 在室温条件下便可发生分子内关环反应，得到3-噁唑吲哚化合物20^[10]。

以PPh₃/I₂/代替POCl₃，处理吲哚酮酰胺化合物21，同样可以得到噁唑衍生物22, 产率为64%^[11]。

在微波条件下苯甲酰胺23a能够与吲哚酮类化合物23发生分子间缩合, 得到噁唑化合物24^[12]。

1.4 酰胺与卤代烯的环化
卤代烯中的卤原子非常活泼，可与酰胺烯醇式结构中的羟基氢结合脱去一分子卤化氢，生成噁唑类化合物。化合物25在芳硫醇和碳酸银作用下经过环化缩合能够得到噁唑化合物26，产率在65%左右^[13]。

若以0.2%的DBU代替碳酸银，卤代烯酰胺类化合物27可分子内缩合生成噁唑化合物28，产率大大提高，达到90%^[14]。

2. 以羰基化合物为原料构筑噁唑环

羰基类化合物在噁唑环的合成中占有重要的地位。其主要包括羰基酯、卤代酮、酰卤、α-叠氮酮、α,β-不饱和酮等的环化。

2.1 羰基酯的环化
羰基酯类化合物包括醛酯和酮酯类化合物，活性双键的存在，使其可与异腈和醋酸铵缩合，获得氮唑类化合物，是形成噁唑环的方法之一。醛酯化合物29在二氯甲烷中和对甲基苯磺酰甲基异腈发生亲核反应，接着在DBU催化下，进行分子内环化缩合得到5-噁唑甲酸乙酯32，产率为80%^[15]。

芳香酮酯33与醋酸铵发生环化反应，可制备鞘氨醇抗体的中间体4-芳基噁唑34，但该反应产率较低，仅为33%^[16]。

α-羟基酮35在吡啶中经丁二酸酐处理1.5h后，在90～95℃时再与醋酸铵反应，以76%的产率得到抗炎药物前体36^[17]。

2.2 卤代酮的环化

卤代酮反应活性高，是有机合成的重要原料，用途较多, 广泛应用于现代有机合成中。用卤代酮构筑噁唑杂环类化合物，反应容易，产率高, 是合成噁唑类化合物的重要方法之一。溴代苯乙酮37与甲酰胺环化反应，一般认为是经过过渡态38，然后在110℃环化，得到产率为75%的4-苯基噁唑39^[18]。

当37中苯的对位被CF₃取代后的卤代酮40，在三苯基膦催化下与芳基异硫氰酸于80℃反应，可有效地得到2,5-取代的噁唑41，产率为70%^[19]。

以吲哚代替苯环的氯乙酰基化合物42与尿素环化可在吲哚的3-位方便而高效地引入氨基噁唑，得到具有良好消炎镇痛活性的中间体43^[20]。

烷基链代替芳基的脂肪溴代酮44与尿素在乙醇溶液中回流, 高产率地得到具有钠-质子交换蛋白抑制活性的重要中间体噁唑类化合物45, 产率为85%^[21]。

2.3 酰卤的环化

酰卤中卤素的强吸电子作用，使羰基的亲电性增强，易与富电子基团异腈基、炔基等发生环化，生成噁唑化合物。酰氯46与对氯甲基异腈47反应，得到2,5-二取代噁唑48，环化产率为73%^[22]。若使用炔51代替异腈与酰氯49、醛50在LiN(TMS)₂作用下, 发生缩合反应得到p38甲孕酮激素受体中间体52，产率为76%～85%^[23]。

双酰卤53与甘氨酸酯盐酸盐在三乙胺作用下，于室温在CH₂Cl₂中回流30h, 然后用P₂O₅处理得到金属离子的良好配体双噁唑54，产率在50%左右^[24]。

2.4 α-叠氮酮的环化
苯基α-叠氮酮55与异硫腈化合物56在三苯基膦作用下环化获得具有抗癌活性的缬酪肽蛋白中间体57^[25]。

若用异腈基乙酸甲酯代替异硫腈酸与α-叠氮酮58反应, 则需要在NaH作用下, 以DMF为溶剂进行关环反应, 得到具有消炎镇痛活性的药物中间体59^[26]。

2.5 α,β-不饱和酮的环化
α,β-不饱和酮在结构上的特点是碳碳双键与羰基碳氧双键共轭，使其易发生共轭加成，是合成噁唑的一种重要原料。化合物60在甲苯中发生分子内环化反应, 能够得到噁唑化合物61产率为95%～98%^[27]。

双烯酮62和异腈在DBU作用下，采用“一锅法”缩合得到2-位键连的双杂环体系63，产率为84%^[28]。

此外，氨基酮也可用作构筑噁唑环的原料。氨基酮的酮与烯醇式互变异构能与氨基N上的孤对电子形成共轭体系，因此氨基酮主要以烯醇式存在，易发生缩合反应。如α-氨基酮化合物64在K₂CO₃作用下与CS₂环合得到抗肿瘤药物的中间体5-苯基-2-巯基噁唑65，产率为73.5%^[29]。

3. 以肟为原料构筑噁唑环
肟也是一种重要的工业原料，应用广泛。其特殊的结构特征，使其能够发生多种反应，其中在杂环类化合物的合成中，肟起着至关重要的作用。如肟与醛、腈等发生缩合反应，可获得具有生物活性的噁唑环类化合物。肟类化合物66 与醛在酸性条件下，发生亲核加成得到中间体，而后在锌存在下脱水，生成化合物70^[30]。

若以芳基醛71与肟类化合物72，采用微波辅助合成法，在HCl/CH₃COOH 作用下，迅速反应得到化合物73，产率在70%左右^[31]。

此外，化合物74在碱性条件下发生分子内缩合高产率地得到噁唑类化合物77。研究表明，该反应的产率在很大程度上取决于肟的结构而不是反应条件
^[32]。

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