武汉理工大学张成潘课题组将三氟甲磺酸三氟甲酯（CF₃SO₂OCF₃）及其类似物用作氟化试剂，在温和条件下实现了对羧酸的脱氧氟化反应。

CF₃SO₂OCF₃是一种重要的氟烷基化试剂，之前主要用于亲核三氟甲氧基化反应，关于它在其他方面的应用鲜有报道。利用CF₃SO₂OCF₃在亲核试剂作用下能现场分解产生氟光气（O=CF₂）和无水氟负离子（−F）的特点，张成潘课题组于2019年完成了CF₃SO₂OCF₃对伯胺和仲胺的羰基化和N-酰基氟化反应（Chem. Eur. J. 2019, 25,10907-10912）。最近，他们采用CF₃SO₂OCF₃和叔胺组合，还实现了对羧酸类化合物的脱氧氟化反应。

酰氟是一类重要的羧酸衍生物，在有机合成中具有广泛的应用。目前酰氟的合成方法较多，一般是通过氟化试剂对羧酸或其衍生物（例如酸酐、酰氯）进行脱氧氟化或直接氟化制备，常用的氟化试剂包括：MF（M= H，Na，K，Cs，Bu₄N），Et₃N•HF，pyridine•HF，KHF₂，KSO₂F，三聚氟氰，全氟烷基胺（如Ishikawa's reagent），BrF₃，SF₄，R₂NSF₃（如DAST，Deoxo-Fluor），(R₂N=SF₂)BF₄（如XtalFluor），ArSF₃和[Me₄N][SCF₃]等。然而，这些试剂大多具有较高的毒性、热稳定差、或者对水和空气敏感等，并且反应时还伴随着较多有害副产物的生成，从而导致它们的应用受到了一定的限制。因此，继续开发安全有效、稳定性好、对空气和水不敏感的氟化试剂对羧酸进行直接的脱氧氟化反应具有重要意义。CF₃SO₂OCF₃作为三氟甲氧基阴离子的前体，具有制备简单、成本低廉、热稳定性好、对空气和水不敏感（较低温度下在NaOH的水溶液中也能稳定存在）等优点。近日，张成潘课题组发现CF₃SO₂OCF₃在叔胺引发下能快速分解产生O=CF₂和无水−F、并能对不同类型的羧酸进行直接的脱氧氟化反应，合成一系列结构复杂的酰氟衍生物（图1和图2）。叔胺引发CF₃SO₂OCF₃分解生成的O=CF₂和无水氟负离子是活化羧酸和发生氟化反应的关键中间体（图2）。与已报道的合成方法相比，该反应条件温和、操作简单、产率高、官能团兼容性好、底物适用范围广，药物分子也能快速地转化。值得一提的是，大多数反应溶液仅需盐酸水溶液和水洗涤，即可得到纯净的目标产物。

进一步研究表明，CF₃SO₂OCF₃的类似物，如对甲苯磺酸三氟甲酯（TsOCF₃）和苯甲酸三氟甲酯（PhCO₂CF₃），也能高效地对羧酸进行脱氧氟化。因此，CF₃SO₂OCF₃及其类似物可看作是氟光气和无水氟负离子的等价试剂；这为在普通有机合成实验室中使用氟光气和无水氟负离子提供了借鉴。此外，该反应是首次将CF₃SO₂OCF₃及其类似物作为缩合/氟化试剂组合进行应用，暗示着此类试剂在其他氟化反应中的应用潜力。

论文信息：

Tertiary-Amine-Initiated Synthesis of Acyl Fluorides from Carboxylic Acids and CF3SO2OCF3

文章第一作者为宋海霞和田泽宇

Hai-Xia Song, Ze-Yu Tian, Ji-Chang Xiao, Cheng-Pan Zhang

Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202003756

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