首例有机催化的羰基化反应 - 化合物定制合成网

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1. 研究背景

一氧化碳（CO）是非常惰性的分子，其C≡O叁键（键能1072 KJ/mol）是目前已知最强的化学键。虽然过渡金属和主族元素都可以通过当量反应活化CO，并且越来越多的主族化合物可以作为催化剂催化有机转化（根据催化剂结构的不同，分别称为“有机催化”或“主族元素催化”），但是长期以来，CO的催化转化只能通过过渡金属来实现。

另外我们知道，氮杂环卡宾（NHC）自身是一类重要的有机催化剂，尤其是Enders卡宾，通过与醛反应形成Breslow中间体，可以参与多种有机转化（配图1）。

配图1。Enders卡宾催化醛的多种转化。

环状烷基胺基卡宾（CAAC）可以看作是一类特殊的NHC，其通过当量反应活化小分子的能力几乎在其它所有NHC之上（配图2），但是从来没有作为催化剂参与催化循环。这主要是由于CAAC与其它小分子所形成的反应产物中C-X键的键能太强，一旦生成则很难被打断。这也是催化反应研究中常见的现象。

配图2。CAAC对一些重要小分子的活化。

近期，Bertrand课题组终于实现了首例CAAC催化的有机转化，并且是之前从未通过有机催化剂或主族化合物实现的转化过程——羰基化反应。

2. 催化循环第一步：卡宾与CO的反应

该反应其实早在2006年即已被Bertrand组报道。在本文中他们发现，除了之前他们报道过的传统CAAC与CO的反应之外（产物为配图3中的烯酮2），他们新近报道的BiCAAC也可以与CO反应，生成类似的烯酮产物（配图3中的烯酮1）。值得一提的是，这两个反应都可以在室温下进行。

配图3。CAAC与CO反应生成烯酮。

3. 催化循环第二步：烯酮与临二醌的反应

在报道了上述反应10多年后，Bertrand课题组重新思考了这类反应。他们认为，由于烯酮的反应活性较高，因此利用所得到的烯酮继续参与有机转化是可能的。作者研究了上述烯酮与临二醌的反应，并且发现，室温下即可得到干净的反应产物，即内酯1和内酯2。另外值得一提的是，虽然理论上可以得到两种手性异构体，但是作者只观察到热力学稳定的产物，即内酯基团与底物CAAC上位阻较大的一侧处于“反式”。

配图4。烯酮与临二醌反应生成内酯。

为了解释这一立体选择性的来源，作者研究了BiCAAC与碳酸乙烯酯的反应，发现两者在室温下以74：26的比例生成内酯3‘和内酯3两种产物；当加热到80oC时，反应主产物变为内酯3，说明内酯3是热力学稳定产物。推测反应中存在开环o-betaine与关环c-betaine两种中间体。作者认为这一过程可以解释配图4中立体选择性的来源。

配图5。CAAC与碳酸乙烯酯的反应。

4. 催化循环第三步：还原消除

为了验证还原消除的可行性，作者首先研究了内酯1和内酯2与单质硫的反应，希望利用生成稳定的CAAC=S作为反应驱动力。结果发现对于BiCAAC，这一反应需要在80oC进行；而对于传统CAAC，这一反应在室温下即可进行（配图6）。还原消除产物均为碳酸酯Carbo-1。

配图6。CAAC衍生内酯在硫存在下的还原消除。

接下来，为了研究还原消除的可逆性，作者尝试了这两种CAAC与还原消除产物Carbo-1的反应，发现可以得到内酯-1和内酯-2，从而说明这一过程的可逆性（配图7）。

配图7。CAAC与碳酸酯的反应。

随后，作者研究了两种内酯在CO存在下发生还原消除的可行性，发现BiCAAC衍生的内酯-1无法通过与CO的反应再生BiCAAC，进而再生烯酮-1；而传统CAAC衍生的内酯-2可以与CO反应再生CAAC，进而再生烯酮-2。后一过程可以在室温下进行，不过对CO的压力要求较高，为4 atm（配图8）。