Evans羟醛加成反应

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  • 概要

在一般的酸、碱催化条件下，交叉羟醛加成反应存在着化学选择性，使用预制烯醇负离子是进行区域选择性羟醛反应的主要方法。最早建立且应用最广泛的不对称羟醛加成是Evans发展的基于手性辅助基N-酰基噁唑酮的方法，这就是Evans羟醛加成[1,2]。


  • 反应机理

Evans羟醛反应的立体选择性可通过Zimmerman-Traxler过渡态模型来解释。
首先在硼三氟甲磺酸酯（路易斯酸）的条件下活化羰基后，酰胺的α位的H被三乙胺(碱)拔去，形成Z-硼化烯醇，该烯醇再与另一羰基底物(acceptor)形成硼烯醇介导的六元环过渡态进行aldol反应，最终得到syn产物。
其中，对于六元环过渡态，反应的高选择性来源于硼原子与两个氧原子络合形成的六元环椅式过渡态A。由于偶极的相互排斥，在稳定过渡态中噁唑烷酮羰基与烯醇盐碳氧键的偶极应该取方向相反，同时醛从位阻小的Re面进攻得到的Evans syn产物为主产物，当醛从位阻大的Si面进攻时生成次要的非-Evans syn产物。


  • 反应实例

Example 1[3]


Example 2[4]


Example 3[5]



Example 4[6]


Example 5[7]


  • 拓展

Evans羟醛加成产物在碱催化条件下水解形成β-羟基羧酸，也可与其它亲核试剂反应形成β-羟基羧酸衍生物，或还原为1,3-二醇。
为便于在羟醛加成后除去手性辅助基，发展了手性噁唑硫酮和噻唑硫酮作为Evans手性辅助基的替代形式[8~12]。羟醛加成产物更容易在碱催化条件下水解形成β-羟基羧酸，或与其它亲核试剂反应形成β-羟基羧酸衍生物。最近的改进是使用四氯化钛替代价格昂贵的有机硼试剂而仍然生成syn产物[11]。

  • 参考文献

[1]  Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.

[2]  Gage, R. J.; Evans, D. A. Organic Syntheses, Coll. 1993, 8, 528. 1990, 68, 77.

[3]  Danda, H.; Hansen, M. M.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1990, 55, 173-181.

[4]  Matsumura, Y.; Kanda, Y.; Shirai, K.;  Onomura, O.; Maki, T. Tetrahedron, 2000, 56, 7411-7422.

[5]  Zhang, W.; Carter, R. G.; Yokochi, A. F. T. J. Org. Chem. 2004, 69, 2569-2572.

[6]  Ghosh, S.; Kumar, S. U.; Shashidhar, J. J. Org. Chem. 2008, 73, 1582-1585.

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[8]  Nagao, Y.;Hagiwara, Y.; Kumagai, T.; Ochiai, M.; Inoue, T.; Hashimoto, K.; Fujita, E. J. Org. Chem. 1986, 51, 2391.

[9]  Crimmins, M. T.; King, B. W.; Tabet, E. A. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7883.

[10]  Crimmins, M. T.; King, B. W.; Tabet, E. A.; Chaudhary, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 894.

[11]  Crimmins, M. T.; She, J. Synlett, 2004, 1371.

[12]  Wu, Y. K.; Yang, Y. Q.; Hu, Q. J. Org. Chem. 2004, 69, 3990.



本文参考自《有机人名反应、试剂与规则》，黄培强主编;《Name Reactions A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications, 5th Edition》，Jie Jack Li主编；《Strategic Applications of Name Reactions in Organic Synthesis》，László Kürti和Barbara Czakó主编；和网络。


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