Angew:“驯服”磷鎓盐:以碳原子为中心的开环来合成膦乙胺

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含有杂原子的三元饱和环状结构被广泛研究并且成功应用在许多有价值的化学转化中,在构筑了各种功能化骨架结构时体现出快速和原子经济性的特点。由于C-杂原子键的极化,通常在环上亲核试剂与碳原子选择性地发生亲核反应,但是一般仍需要激活杂环以促进所需的环裂解(Scheme 1, A)。如在氮丙啶类化合物的氮原子上引入吸电子基团或者利用季铵化反应形成氮丙啶中间体时,通常可以通过增强电荷分离并同时增加环上碳的亲电性来削弱C-N键 ,进而增加反应性。尽管有明显的结构相似性,但三元磷类化合物却几乎不能参与类似的转换。磷杂环丙烷在碳原子上选择性开环并直接将膦基乙烯单元加入目标分子中仍然是一个挑战(Scheme 1, A)。这在很大程度上与它们的相对不稳定性、对氧化的敏感性以及C-P键的极性反转有关,特别是C-P键的极性反转会将亲电性置于磷上。


季磷鎓盐(QPrS)是人们长期以来琢磨不透的一类化合物,以往的研究多数认为其是一种瞬时中间体。第一次完全分离和表征QPrS可以追溯到1995年,目前也仅有一例报道讨论它与外部亲核试剂的开环反应。在反应中,使用的亲核试剂(H2O,MeOH,EtOH)完全与磷发生了加成反应(Scheme 1, B)。

 

有意思的是,一份早期报道提出磷杂环丙烷是阳离子引发的多膦聚合物的潜在前体,推测其依赖于瞬态磷鎓中间体的形成。基于这些原因,作者认为QPrS具有广泛的结构改造潜力和反应性调节能力,可以成为有用的以碳原子为中心的三元环亲电模块化合物。作者设想可以通过适当调节QPrS分子空间结构和电子结构,形成P-C键所需的极性反转从而防止在磷上发生亲核进攻。

 

近日,法国诺曼底大学Catherine Taillier和Vincent Dalla报道了使用苯胺作为亲核试剂对磷鎓盐分子中的碳原子进攻,实现了选择性开环反应生成膦乙胺(Scheme 1, C)。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.201916449)。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者以三氟甲磺酸甲基磷鎓盐1a为模型化合物开始探索,并以氨基衍生物作为亲核试剂(Scheme 2)。磷鎓盐1a与伯胺和仲胺在各种反应条件下,要么1a保持不变,要么导致氧化膦5的形成。于是作者使用亲核性较低的苯胺,使实验取得了重大进展,顺利地以84%收率生成β-苯胺基膦3a。另一个副产物3a’是由中间体II与磷鎓1a加成所得,也以6%的收率被分离出来。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者在优化的实验条件下对该反应中苯胺的范围进行了探索(Scheme 3)。一级苯胺2a-2e的反应平稳,生成相应的β-氨基膦3a-3e。芳香环上取代基的电子性质和氮原子周围的空间位阻会很大程度上影响反应动力学。对于富电子底物2c 而言,反应需要4.5小时,而2d2e需要4-5天。但是底物结构变化并没有对收率产生显著影响。

 

双加成产物副产物3'在这些反应中也可以观察到。使用二苯胺亲核试剂2f2g可以容易地制备两个具有多个潜在金属配位点的双膦乙基苯胺3f3g。在50 ℃标准条件下,N-烷基仲苯胺2h-2k以适中的收率(44-66%)生成相应的加成产物3h-3k


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


季铵化基团R、芳基膦基团、抗衡阴离子的性质,这些都是组成QPrS结构的关键。接着作者从这些方面出发探索了该反应中磷鎓盐的适用范围(Scheme 4)。作者首先考虑了抗衡阴离子作用,两种磷鎓三氟甲磺酸盐1a和四氟硼酸盐1b在最佳反应条件下的结果相当。

 

空间因素方面,1c1d在磷上分别以大体积的Mes取代或以最简单的苯基取代,后者与苯胺在50 ℃下反应仅产生副产物。 相反,受阻底物1c在缓慢的反应速度下以34%的收率得到相应的开环产物7a1e1f与苯胺2a的反应性显著增加,在室温下以高收率生成产物8a8b

 

相对于1a,对二芳基磷鎓盐1g的反应性有所提高,这种更高的反应性在室温下得到了进一步的验证。2h2e分别在2.5小时和36小时后形成相应的开环产物9b9c。但是,这种反应性的增加会导致开环选择性的改变,从而以中等收率得到膦乙胺产物(38-49%)。作者还以具有挑战性的开环底物1h-1j2a-2b2h反应,探究了吸电子基团对反应性和区域选择性的影响。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,作者利用1a进行了机理实验(Scheme 5)。由于亲核试剂进攻1a会产生瞬态的具有潜在离去基团能力的质子化苯胺离子过渡态,因此作者假设在热力学控制下存在可逆的开环过程。在交叉实验中,中间体II2c2e反应,没有生成3c3e也没有观察到1a的生成,因此排除发生可逆的开环过程。

 

作者用2a-d72a-d5进行实验,在这两种情况下,都得到了3a-d5,表明在此过程中有H/D的交换。无论是从三氟甲磺酸盐1a或四氟硼酸盐1b开始,均较基准反应速率有明显的提高。这些结果表明质子从苯胺离子转移到新生的膦上并非速率控制步骤,因此该反应可能是以SN2机制进行的。作者实验室目前对此假设还在进一步探索中。


(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


小结:作者首次实现了对季磷鎓盐以碳原子为中心进行亲核加成反应。苯胺由于pKa、结构的大小以及恰当的亲核性实现了对QPrS的选择性开环加成。该研究也将为β-氨基膦类化合物在现有的合成方法上提供补充。



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