烷基化的芳杂环化合物是生物学、药学和材料化学中重要的有机分子，传统上主要通过Friedel-Crafts烷基化、Minisci型自由基加成和金属催化的烯烃加氢杂芳基化构建。近年来，通过碳卤化物进行杂环酸性C-H键的直接芳基化、烯基化和炔基化等方面取得了重大进展。然而，卤代烷的直接烷基化更具挑战性，特别是包含β-H时存在诸多副反应。近年来，研究人员开发的过渡金属催化的交叉偶联通过引入导向基团可以实现芳杂环的C-H键选择性烷基化。Miura、黄汉民、周建荣和傅尧等人报道了钯催化下芳杂环和烷基卤化物之间的偶联反应；2012年，胡喜乐课题组首次报道了铜催化的唑类化合物与苄基溴的偶联（Scheme 1, eq 1）；2016年，Ohmiya首次在温和条件下通过γ,γ-二取代的伯烯丙基磷酸酯实现铜催化的唑类化合物的不对称烯丙基烷基化（Scheme 1, eq 2）。然而，通过苄基溴化物进行的铜催化的唑类化合物的不对称烷基化尚未报道。此外，不对称C-H官能团化是构建高附加值光活分子的最具原子经济性和步骤经济性的方法。光氧化还原催化已经成为一种强大的有机合成工具。Stephenson课题组报道了室温下吲哚、吡咯和呋喃与溴代丙二酸酯的光催化烷基化反应。Gregory C. Fu等人通过含有手性膦配体的铜(I)催化剂构建C-N键建立了首个光促进铜催化的不对称交叉偶联反应。近日，中国科学院上海有机化学研究所张国柱课题组开发了一种光促进铜催化的唑类化合物的直接不对称烷基化方法（Scheme 1, eq 3），该成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202009323）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，作者报道了基于二苯胺的噁唑啉（BOPA）配体进行的光诱导铜催化的烯烃的不对称三组分烷基/芳基炔基化反应，并推测光激发的手性阴离子NNN-铜配合物可以在温和条件下通过单电子还原活化的烷基溴来促进烷基自由基的产生，然后与芳杂环形成碳-碳键。首先，作者以苯并噁唑2a与(1-溴乙基)苯作为模型底物进行尝试，并发现t-BuCbzBox L3是该偶联反应中合适的手性配体。在优化的条件下，底物于-10 ℃下反应48 h后，可以良好的收率（75%）和对映选择性（90% ee）得到产物3a。实验发现，在L1、L2和L4的噁唑啉上具有不同取代的类似配体的收率和对映选择性较差。BOPA配体L5和L6的转化效率较低，三齿配体（如Pybox）对该反应无效。对照实验表明，铜盐、配体或碱对该反应是必需的；没有光照时，反应收率显著降低，表明光可以促进反应。另外，将碱由tBuOLi替换为tBuONa或tBuOK均不利于反应，并且未观察到预期产物。
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随后，作者研究了苄基溴的底物范围（Table 2）。不同长度烷基链底物均可以适当的收率和选择性得到相应产物3b，并且在烷基链的不同位置可以耐受苯基。苯并噁唑与含弱供电子取代基的苄基溴偶联可以中等收率和高ee值得到相应的产物。4-氯溴苄基氯也是合适的卤化物，其产物可以进一步官能团化。间位和对位含吸电子基团（如三氟甲基）的苄基溴的收率较低且ee值适中。
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除苄基卤化物外，1-或2-(1-溴戊基)萘也是合适的底物。此外，作者还测试了含邻位取代（如Me和Cl）的苄基溴化物、含杂环的溴化物（如噻吩和苯并噻吩），均可以顺利得到预期产物，并且在烷基侧链的末端允许存在氯化物。然而，在对位上含OMe和CN的苄基溴不耐受，烷基侧链上不耐受OTBDPS和OMe基团。非活化的烷基溴化物和α-溴代酮未能与噁唑发生偶联。取代的苯并噁唑也可以中等收率和良好的选择性进行烷基化（Table 3），并且可以耐受给电子的Me和MeO以及吸电子的F和COOMe。其他苯并噁唑如萘并[2,3-d]噁唑和萘并[1,2-d]噁唑以及苯并噻唑均是合适的底物，当用1-(1-溴戊基)萘作为偶联配偶体时，效果更好。此外，二取代的噁唑、5-乙氧羰基噁唑也是合适的底物。然而，多种其他芳族杂环未观察到预期产物，需要条件优化和配体开发来扩展该策略。
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作者通过氘代实验探讨了苯并噁唑金属化的机理。1a与CuI和L3搅拌2 h后，加入CD3OD未发生氘代（Scheme 2, eq 1）；1a与tBuOLi反应2 h后，加入CD3OD处理，其C2位85%被氘代，表明噁唑C2位易去质子化（Scheme 2, eq 2）；1a与tBuOLi、CuI和L3搅拌2 h后，加入CD3OD处理，H/D交换率为88%，表明铜配体配合物不影响锂化步骤。[Li+oxazole-]通过金属转移形成[LCu-oxazole]-Li+络合物的可能性最大（Scheme 2, eq 3）。苄基氯与环丙基反应仅产生开环产物，表明涉及自由基中间体（Scheme 2, eq 4）。
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基于文献和实验结果，作者提出了可能的反应机理（Figure 3）。在碱和配体存在下，原位形成[LCuI]（A）配合物，然后与[Li-oxazole]进行转金属化生成[LCuI-oxazole]-Li+（B），其经光激发得到[LCu(I)-oxazole]-* Li+（C），后者将电子传递至烷基溴生成LiBr和[LCuII-oxazole] [R·]（D）。该中间体通过对映选择性自由基捕获迅速转化为手性Cu(III)中间体E，再通过还原消除得到光学纯的苄基噁唑。另一种由D形成产物的SET途径是可行的。
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张国柱课题组开发了一种光促进铜催化的唑类化合物的直接不对称烷基化方法。在蓝光激发下，基于Cu(I)/咔唑的双噁唑啉（CbzBox）催化体系表现出良好的反应性和高立体选择性，从而为构建手性烷基唑类化合物提供了有效的策略。
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