C-C键构建是有机合成中的重要反应，它是构建有机化合物框架的有效途径。其中，C(sp³)-C(sp³)的构建比包含C(sp²)，C(sp)的 C-C键构建更加困难，发展高效，高选择性，温和条件下C(sp³)-C(sp³)的构建是许多科研工作者的研究方向。

烷基烯醇类化合物作为亲核试剂是构建C(sp³)-C(sp³)的重要原料，例如经典的Aldol反应(图1)，利用羰基化合物，作为亲电试剂，另外还有使用环氧丙烷基类化合物，以及烯基酮类化合物（Michael 加成）作为亲电试剂，它们分别得到不同链长的有机氧化物（图1）。

图1

2020年，香港科技大学孙建伟教授团队发展了一种温和的催化方法，使用烯基氧硅和环氧丁烷构建新的C(sp³)-C(sp³)键（图2）。其产物是烷基链1,5-位氧化的分子，此外，环氧丁烷可以在3位上容纳其他官能团，从而在产物框架中实现更多样化的官能化/氧化的结构。与其他亲电试剂（羰基化合物，环氧丙烷，烯基酮）相比，环氧丁烷在面对亲核试剂时具有更好的稳定性，是药物化学中充当羰基的替代物，可以耐受存活于很多有机合成中。在它们的开环反应中，绝大多数使用了基于杂原子的亲核试剂。相反，很少有人探索使用碳亲核试剂来形成C-C键。目前成功的例子仅限于使用强有机金属试剂（例如RLi，RMgX）与强路易斯酸活化（例如BF₃）结合使用。这些条件导致官能团耐受性差并局限了应用。在这种情况下，作者设想发展软碳亲核试剂的温和催化方案（图2）。

图2

作者以1a，2a为模板底物（底物筛选见SI），通过条件筛选（图3），确定了效果最优的路易斯酸催化剂LiNTf₂, 其中，与金属阳离子具有较弱配位能力的阴离子的路易斯酸表现出较好的催化效果（酸性更强）。

图3

确认了最优条件后，作者对底物普适性进行了考察（图4）。首先改变烯基氧硅上取代基R为各类具有不同取代基（C, O, S, N）的苄氧芳环，稠环，杂环，氧硅基团，以及卤素I等，以及构建了四级碳中心（3ab）。同时，还考察了R’基团，构建其他酯基，都有中等至较好的产率。反应较温和的条件及较温和的亲核试剂使得在该条件下官能团耐受性好，底物适用范围广。

图4

接着，作者为探究LiNTf₂是否作为催化剂前体，原位生成TBSNTf₂进行了如下混合实验（图5）：通过核磁共振F谱的对照，发现反应中并未检测到原位生成的TBSNTf₂，这可能是由于生成的TBSNTf₂和烯醇锂很快速地回到烯基氧硅和LiNTf₂，使得核磁无法检测，并不能否认反应中不生成TBSNTf₂中间体。

图5

于是，作者将TBSNTf₂先制备出来，再投入到反应体系中（图6），反应得到产物4，是烯基氧硅亲核试剂对产物3a再次进攻得到的产物。这说明了阳离子为Li⁺和TBS⁺的路易斯酸催化剂对反应体系的影响较不同。这一意外发现更加拓宽了该反应在有机合成中的应用，通过对化合物4进行酸处理后能得到产物5（1,2,5,7-四氧碳骨架）。

图6

通过上述实验作者提出如下反应机理（图7）。路易斯酸和烯基氧硅共同诱导环氧开环，得到中间体II，不同的路易斯酸催化剂可以导致中间体II具有三条路径可以分别得到产物3(path a,b），4(path c，没有硅转移的驱动力)。

图7

作者继续尝试了更软的苯乙烯类化合物作为C亲核试剂进行分子类的亲核进攻（图8）。该反应最初产生苄基碳正离子V，然后去质子化得到环氧烯烃7a。底物普适性好，并且其结构广泛存在于天然产物和生物活性分子中。

图8

最后，作者对其产物进行了各类转化（图9），丰富了其应用（a-i），包括脱保护，酯基还原，与炔基锂进行偶联，脱保护后成环内酯等等。

图9

总结：本文作者发展了一种软亲核试剂（烯基氧硅试剂）与亲电试剂环氧丁烷在温和条件下高效构建C(sp³)-C(sp³)键。以及以苯乙烯类化合物作为软亲核试剂成功进行分子内C(sp³)-C(sp³)键的构建。反应底物普适性高，官能团耐受性好，产物结构在有机合成中应用广泛。通过改变路易斯酸的阳离子部分可以得到不同的产物，选择性高。